Dokument: Der direkte Effekt von Fingolimod auf Astrozyten
| Titel: | Der direkte Effekt von Fingolimod auf Astrozyten | |||||||
| Weiterer Titel: | The direct effect of fingolimod on astrocytes | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66135 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240617-082219-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Fluck, Kathrin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kieseier, Bernd C. [Gutachter] Prof. Dr. Pfeffer, Klaus [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Diese Arbeit soll ein besseres Verständnis zur pathophysiologischen Bedeutung von Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren in Astrozyten, insbesondere in Hinblick auf die Neuroinflammation, schaffen.
Als erster oral verfügbarer Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator wird Fingolimod bei der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. Der periphere Effekt des Medikamentes zeichnet sich dadurch aus, dass über Hemmung der Sphingosin-1-Phosphat-(S1P) -Rezeptoren die Rezirkulation von Lymphozyten aus dem Lymphknoten vermindert wird. Dadurch gelangen weniger körpereigene Lymphozyten in das zentrale Nervensystem (ZNS), um im Rahmen der Multiplen Sklerose eine Entzündung auszulösen. Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren werden in unterschiedlichen Zellen des Körpers, somit auch in Zellen des zentralen Nervensystems, exprimiert. Dies ermöglicht es Sphingosin-1-Phosphat-Modulatoren auch zentral zu wirken. In dieser Arbeit wurde ein Modell gewählt, in welchem astrogliale Dissoziationskulturen aus dem cerebralen Cortex von neonatalen Wistar-Ratten verwendet wurden. Das Expressionsmuster der Rezeptoren wurde im System in der Realtime Polymerasen-Ketten-Reaktion (PCR) überprüft, in welchen sich vorwiegend die Subtypen 1 und 3 zeigten. In den PCRs wurde die mRNA der S1P-Rezeptoren nach Präinkubation mit Fingolimod herunterreguliert. In den Calciumimaging-Experimenten wurde die Calciumantwort der Astrozyten gemessen, um die Signalkaskade der Sphingosin-1-Phosphatrezeptoren an anderer Stelle zu untersuchen. Es zeigt sich pharmakologisch ein G-Protein-gekoppelter Mechanismus. Die Signalkaskade wurde in den Experimenten an unterschiedlichen Punkten gehemmt oder induziert. Es zeigte sich, dass Sphingosin-1-Phosphat in den Astrozytenkulturen über Sphingosin-1-Phosphat-3-Rezeptoren G-Protein gekoppelt über den Phospholipase C-Signalweg Calcium ausschüttet und dieser Weg durch Fingolimod gehemmt wird.The intention of this paper is to create a better understanding about the pathophysiology of sphingosin-1-phosphate-receptors in astrocytes concerning the neuroinflammation. Fingolimod is used as the first oral sphingosin-phosphate-receptor-modulator to treat the relapsing remitting multiple sclerosis. The peripheral effect of the drug works as inhibition of sphingosin-1-phosphate-(s1p) -receptors which leads to a decreased recirculation of lymphocytes out of the lymphnode to the central nervous system. After reaching the cns they could cause an inflammation as part of multiple sclerosis. Sphingosin-1-phosphate-receptors are expressed in different body cells, therefore in cells of the central nervous system too. This enables sphingosin-1-phosphate-modulators to have a central effect. In this paper a model was chosen in which astrogial dissociation cultures of the cerebral cortex were used from neonatal wistar rats. The expression of the receptors was verified in the realtime polymerase chain reaction (pcr). There were detected predominantly the subtypes 1 and 3. In the pcr the mRNA of the s1p-receptors was downregulated after incubation with fingolimod. In the calciumimaging experiments the calcium flow of the astrocytes was measured to analyse different points of the signalling cascade of the sphingosin-1-phosphate-receptors. It became apparant that pharmacological there was a g-protein linked mechanism. The signalling cascade was induced or inhibited during the experiments in different points. In summary sphingosin-1-phosphate-3-receptors of the analysed astrocyte cultures are g-protein linked via sphingosin-1-phosphate receptors using the phospholipase c pathway which is inhibited by fingolimod. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.06.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 17.06.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.02.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 11.06.2024 |
