Dokument: The role of co-stimulatory molecules CD40/CD40L during the immune response after acute myocardial infarction

Titel:	The role of co-stimulatory molecules CD40/CD40L during the immune response after acute myocardial infarction
Weiterer Titel:	Die Rolle der ko-stimulatorischen Moleküle CD40/CD40L während der Immunantwort nach einem akuten Myokardinfarkt
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66132
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240614-111437-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Witkowski, Sven [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,26 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.06.2024 / geändert 12.06.2024
Beitragende:	Prof. Dr. rer. nat. Gerdes, Norbert [Gutachter] Jun.-Prof. Dr. Beller, Mathias [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Cardiovascular diseases (CVD) are the most common cause of death worldwide and the number of cases has increased steadily in recent years. Acute myocardial infarction (AMI) represents one of these CVDs and contributes to the majority of annual deaths. During the course of AMI, the blood flow in coronary arteries is blocked, usually due to atherosclerotic plaque formation and subsequent rupture, erosion and thrombus formation, leading to ischemia. Under these ischemic conditions, apoptotic and necrotic processes lead to myocardial cell damage and death, which in turn will deteriorate the heart function and negatively affect survival of the patient. Therefore, rapid reperfusion of the occluded arteries is indispensable to protect cardiac cells, prevent further damage and initiate healing mechanisms. Immune regulation is mediated by various factors including cytokines, cell-cell interactions, as well as pro- and anti-inflammatory signaling pathways. These regulatory processes play a crucial role to promote healing after AMI, as they control the remodeling of the left ventricle (LV). However, a decisive factor of activating the immune response is its duration, because prolonged inflammation can adversely alter cardiac remodeling, eventually leading to heart failure. One possible approach is the modulation of pro-inflammatory signaling pathways or more precisely their associated co-stimulatory molecules. In this context, the co-stimulatory molecules CD40 and its ligand CD40L are of particular interest, since they can be found on a variety of immune cells, where they are responsible to regulate pro- and anti-inflammatory processes, as well as differentiation, proliferation and survival of immune cells. Therefore, the better understanding of CD40/CD40L signaling is a prerequisite to explore this promising target for future medical therapies of AMI. Accordingly, this thesis focuses on the interaction of CD40 and CD40L and the effects of modulating CD40 signaling on the cardiac outcome, as well as the immune cell composition after experimental AMI in a mouse model. To cover the widest practicable spectrum, the modulation of CD40 signaling was performed in three different ways: inhibition, activation and cell type-specific genetic depletion. While activation of CD40 signaling via an agonistic CD40 antibody resulted in an impaired cardiac function coinciding with larger infarct sizes, blocking of CD40 signaling using a small molecule inhibitor called TRAF-STOP revealed a beneficial impact by reducing scar size and improving LV heart function in a time-dependent manner. Additionally, the T cell-specific genetic depletion of CD40L also showed great potential by achieving similar effects in the acute phase comparable to the blocking of CD40 signaling. Thus, these findings collectively provide a first step for a better understanding of the regulatory processes and mechanisms driven by CD40 and CD40L during the injury and healing phases after AMI. Moreover, the results highlight CD40 signaling as a potential target for a future pharmacological treatment to improve cardiac outcome after AMI and overcome the morbidity and mortality associated with this disease. Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weltweit die häufigste Todesursache dar und die Zahl der Fälle ist in den letzten Jahren stetig gestiegen. Innerhalb der Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist der akute Myokardinfarkt für die Mehrzahl der jährlichen Todesfälle verantwortlich. Während des Myokardinfarkts wird der Blutfluss in den Koronararterien blockiert, was vorwiegend auf die Bildung atherosklerotischer Plaques, deren Ruptur und Erosion sowie der anschließenden Thrombusbildung zurückzuführen ist, welche letztendlich eine Ischämie verursacht. Unter diesen ischämischen Bedingungen kommt es durch apoptotische und nekrotische Prozesse zur Schädigung sowie zum Absterben von Herzmuskelzellen, wodurch sich die Herzfunktion verschlechtert und das Überleben der Patienten negativ beeinflusst wird. Daher ist eine schnelle Reperfusion der verschlossenen Arterien unerlässlich, um die Herzzellen zu schützen, weitere Schäden zu verhindern und Heilungsmechanismen zu aktivieren. Die dafür notwendige Immunregulation wird durch verschiedene Faktoren wie Zytokine, Zell-Zell-Interaktionen sowie pro- und antiinflammatorische Signalwege vermittelt. Des Weiteren sind diese immunregulatorischen Prozesse entscheidend für den Verlauf der Heilung nach dem akuten Myokardinfarkt, da sie den Umbau des linken Ventrikels koordinieren. Ein wesentlicher Faktor für die Aktivierung der Immunreaktion ist jedoch ihre Dauer, denn eine anhaltende Entzündung kann die kardiale Remodellierung nachteilig beeinflussen und sogar langfristig zu Herzversagen führen. Ein möglicher Lösungsansatz ist die Modulation proinflammatorischer Signalwege oder vielmehr der damit assoziierten kostimulatorischen Moleküle. Von besonderem Interesse sind dabei die kostimulatorischen Moleküle CD40 und der entsprechende Ligand CD40L, da sie auf einer Vielzahl von Immunzellen zu finden sind, wo sie entzündungsfördernde und entzündungshemmende Prozesse sowie die Differenzierung, Proliferation und das Überleben von Immunzellen regulieren. Folglich ist ein besseres Verständnis des CD40/CD40L-Signalweges eine grundlegende Voraussetzung, um das vielversprechende Ziel von zukünftigen medizinischen Therapien nach einem akuten Myokardinfarkt zu erreichen. Dementsprechend konzentriert sich diese Dissertation auf die Interaktion von CD40 und CD40L und die Auswirkungen verschiedener Modulationen des CD40-Signalweges auf die Herzfunktion sowie die Zusammensetzung der Immunzellen nach einem experimentell induzierten Myokardinfarkt im Mausmodell. Um ein möglichst breites Spektrum abzudecken, wurde die Modulation des CD40-Signalweges auf drei verschiedene Arten durchgeführt: Inhibierung, Aktivierung und zelltypspezifische genetische Depletion. Während die Aktivierung des CD40-Signalweges durch einen agonistischen CD40-Antikörper zu einer Beeinträchtigung der Herzfunktion führte, die mit einem größeren Infarkt einherging, zeigte die Inhibierung des CD40-Signalweges mittels des Moleküls TRAF-STOP eine positive, vom Behandlungszeitpunkt abhängige Wirkung, bei der es zu einer Verringerung der Narbengröße und einer Verbesserung der Herzfunktion kam. Darüber hinaus wies die T-Zell-spezifische genetische Depletion von CD40L ebenfalls großes Potenzial auf, da sie in der akuten Phase ähnliche Wirkungen erzielte wie das Blockieren des CD40-Signalweges. Diese Ergebnisse sind ein erster wichtiger Schritt für ein besseres Verständnis der regulatorischen Prozesse und Mechanismen, die von CD40 und CD40L während der Entzündungs- und Heilungsphase nach einem akuten Myokardinfarkt gesteuert werden. Außerdem verdeutlichen die Resultate, dass der CD40-Signalweg ein vielversprechendes Ziel für eine künftige pharmakologische Behandlung ist, um das Therapieergebnis nach einem Herzinfarkt zu verbessern und die mit dieser Krankheit verbundene Morbidität und Mortalität zu verringern.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	14.06.2024
Dateien geändert am:	14.06.2024
Promotionsantrag am:	14.12.2023
Datum der Promotion:	05.06.2024