Dokument: Molecular determinants of the health effects of coffee compounds

Titel:	Molecular determinants of the health effects of coffee compounds
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=66099
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240813-074738-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Müller, Nicolas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 22,14 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.06.2024 / geändert 10.06.2024
Beitragende:	Dr. Alfonso-Prieto, Mercedes [Gutachter] Prof. Dr. Hidalgo, Patricia [Gutachter]
Stichwörter:	Molecular Dynamics, Molecular Docking, Coffee, PPARalpha
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	As awareness for health, well-being and a sustainable nutrition has gained more attention, also more people got interested in beneficial or harmful consequences of their diet. In particular, small molecules which are present in foods and beverages can have contrasting effects on human health. Coffee is one of the most consumed beverages around the world and consists of a diverse mixture of compounds. Determining how those compounds have a positive or negative impact on human health at a molecular level is quite challenging due to their diversity and the wide range of human proteins that they can target. In this thesis, I have used computational methods to address this question for acrylamide and the group of chlorogenic acids. Acrylamide (ACR) is a small organic compound formed during food processing at high temperatures, for instance, during backing, frying or roasting. Indeed, coffee contains ACR as a result of the roasting process. In addition, ACR is used in different industries, such as water waste treatment and manufacture of paper, fabrics, dyes and cosmetics. Cumulative exposure to acrylamide, either from diet or at the workplace, may result in neurotoxicity. At the molecular level, ACR is an electrophile which forms covalent adducts with proteins via a Michael addition reaction with nucleophilic cysteine residues. Due to the fact that synaptic proteins are cysteine-rich, they can be particularly affected by ACR exposure, thus explaining the neurological symptoms associated ACR exposure. In order to better understand which cysteine residues are more likely to undergo ACR modification and the impact of covalent adduct formation on protein function, in this thesis I investigated the molecular determinants of ACR reactivity through covalent docking. My results indicate that acrylamide binding to cysteine is favored in the presence of nearby positively charged amino acids, such as lysines and arginines. For proteins with more than one reactive Cys, docking scores are able to discriminate between the primary ACR modification site and secondary sites modified only at high ACR concentrations. Based on this study, covalent docking is a promising computational tool to predict other potential protein targets mediating acrylamide neurotoxicity. In contrast to ACR, coffee also contains compounds that have beneficial effects on human health. Among other small molecules present in coffee, chlorogenic acids (CGAs) constitute a group of phenolic molecules considered as nutraceuticals due to their extra health benefits in addition to their basic nutritional value. Such benefits include, for instance, antioxidant and anti-inflammatory properties, modulation of lipid and glucose metabolism, prevention of cardiovascular diseases and neuroprotective effects. CGAs are a quite diverse group of compounds and their bioavailability depends on coffee strain, growing conditions and post-processing steps (e.g. roasting). In addition, digestion and processing in the human body can increase the chemical diversity of such compounds. From the structural point of view, CGAs are esters of quinic- and hydroxycinnamic acid (HCA). Recently, cinnamic acid, a phenolic precursor of HCAs, showed neuroprotective effects in mouse models (Parkinson’s and Alzheimer’s disease models) mediated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα). This evidence suggested that related compounds, such as HCAs and CGAs, could also act as PPARα activators and explain their proposed neuroprotective effects. In this thesis, I investigated the molecular determinants of PPARα binding to CGA compounds by means of molecular docking and molecular dynamics. The results indicate that cinnamic acid can occupy multiple binding pockets of PPARα. Moreover, the predicted binding modes of CGA compounds give insights into their mode of action towards PPARα activation. Nonetheless, further computational and experimental validation is needed to potentially use cinnamic acid, HCAs and CGAs as neuroprotective nutraceuticals. In summary, I have demonstrated that computational methods, such as docking and molecular dynamics, can give detailed insights into molecular mechanisms through which small molecules present in foods and beverages can have an impact on human health. The results presented in my thesis can pave the way for future computational and experimental studies to further validate and investigate the effects of coffee compounds in human health, as well as other potential nutraceuticals, on human health. Da das steigende Bewusstsein für Gesundheit, Wohlbefinden und eine nachhaltige Ernährung immer mehr an Bedeutung gewonnen hat, interessieren sich auch immer mehr Menschen für die positiven sowie negativen Folgen ihrer Ernährung. Wirkstoffe in Lebensmitteln und Getränken können vielfältige Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben. Kaffee ist eines der am meisten konsumierten Getränke weltweit und beinhaltet eine Menge verschiedener Wirkstoffe. Die Wirkungsweise dieser Moleküle auf molekularer Ebene, ob negativ oder positiv, sind komplex und benötigen weitere Untersuchungen. In dieser Thesis habe Ich informatische Methoden verwendet, um diese Frage für Acrylamid und der Wirkstoffgruppe der Chlorogensäuren zu beantworten. Acrylamid (ACR) ist eine organische Verbindung, die bei der Lebensmittelverarbeitung unter hohen Temperaturen entsteht, wie beispielsweise beim Backen, Braten oder Rösten. In der Tat enthält Kaffee auch ACR, welches aufgrund der Röstungsprozesse entsteht. Zudem wird ACR in verschiedenen Industriezweigen verwendet, wie beispielsweise bei der Abwasseraufbereitung, der Herstellung von Papier, in Textilien, in Farbstoffen und in Kosmetikbranche. Eine kumulative Belastung durch Acrylamid, entweder durch die Nahrung oder am Arbeitsplatz kann zu Neurotoxizität führen. Auf molekularer Ebene ist Acrylamid ein Elektrophil, das kovalente Addukte mit Proteinen über eine Michael-Additionsreaktion mit der Aminosäure Cystein bildet. Dadurch, dass Proteine, die eine neurologische Funktion ausüben, oft reich an der Aminosäure Cystein sind, können diese besonders beeinträchtigt werden, sodass Symptome, die durch erhöhten Kontakt mit ACR entstehen, erklärt werden können. Um feststellen zu können unter welchen Bedingungen die Wahrscheinlichkeit am höchsten ist, dass eine ACR-Modifikation stattfindet und welche Folgen diese für die Funktion der Proteine hat, habe Ich in dieser Arbeit die molekularen Determinanten der ACR-Reaktivität durch Molecular Docking untersucht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen Acrylamid und der Aminosäure Cystein begünstigt wird, wenn positiv geladenen Aminosäuren wie Lysin und Arginin in unmittelbarer Nachbarschaft zu finden sind. Bei Proteinen mit mehr als einem potenziellen Ziel, können Docking Scores zwischen der primären und sekundären Modifikationsstelle unterscheiden, die nur bei höheren ACR Konzentrationen modifiziert wurde. Basierend auf dieser Studie ist kovalentes Docking ein vielversprechendes Werkzeug zur Vorhersage potenzieller Proteinziele, die für die Neurotoxizität von Acrylamide verantwortlich sein können. Kaffee enthält zudem Wirkstoffe, die sich positiv auf die menschliche Gesundheit auswirken. Unter anderem enthält Kaffee Chlorogensäuren (CGAs), die neben ihren grundsätzlichen Nährwerten auch gesundheitliche Vorteile besitzen und deswegen als Nutrazeutika gelten. Zu diesen Vorteilen gehören beispielsweise antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften, die Modulation des Lipid- und Glukosestoffwechsels, die Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen als auch neuroprotektive Wirkungen. CGAs sind eine recht vielfältige Gruppe an Molekülen und ihre Bioverfügbarkeit hängt von der Kaffeesorte, den Wachstumsbedingungen und der Verarbeitung wie zum Beispiel dem Rösten, ab. Darüber hinaus kann die chemische Diversität durch die Verdauung und Verarbeitung im menschlichen Körper steigen. Aus struktureller Sicht sind CGAs Ester der China- und Kaffeesäure (HCA). Kürzlich zeigte die Zimtsäure, ein Vorläufer der Kaffeesäure, neuroprotektive Eigenschaften gegen Parkinson und Alzheimer im Modellorganismus der Maus. Diese Eigenschaften wurden mithilfe des Proteins PPARα vermittelt. Diese Studien legen außerdem nahe, dass strukturell verwandte Moleküle wie HCAs und CGAs ebenfalls als Agonist von PPARα dienen können und somit die neuroprotektiven Charakteristiken erklärt werden können. In dieser Thesis habe Ich mittels Molecular Docking und Molecular Dynamics die Determinanten von CGAs in Hinsicht auf Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha (PPARα) Bindung untersucht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Zimtsäure mehrere Bindungstaschen besetzen kann, wodurch eine Aktivierung von PPARα ermöglicht wird. Darüber hinaus geben vorhergesagte Bindungsmodi von Chlorogensäuren Einblicke in deren Wirkungsweise bei der Aktivierung von PPARα. Trotz dieser Einblicke sind weitere informatische als auch experimentelle Validierungen von Nöten, um die Zimtsäure, HCAs und CGAs als Nutrazeutika zu verwenden. Zusammenfassend habe ich gezeigt, dass informatische Methoden wie Molecular Docking und Molecular Dynamics detaillierte Einblicke in molekulare Mechanismen geben können. Die vorgestellten Ergebnisse meiner Thesis können zudem den Weg für künftige Studien ebnen, die die Auswirkungen von Molekülen in Kaffee auf die menschliche Gesundheit untersuchen. Hinzu kommt, dass auf gleiche Weise andere potenzielle Nutrazeutika untersucht werden können.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	13.08.2024
Dateien geändert am:	13.08.2024
Promotionsantrag am:	04.10.2023
Datum der Promotion:	22.05.2024