Dokument: Die Rolle der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der Behandlung des Mantelzelllymphoms

Titel:	Die Rolle der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der Behandlung des Mantelzelllymphoms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65959
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240527-132703-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bärmann, Ben-Niklas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,91 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 27.05.2024 / geändert 27.05.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Kobbe, Guido [Gutachter] PD Dr. Ghosh, Sujal [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das Mantelzelllymphom stellt eine seltene Subentität der B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome dar und ist in seiner klinischen Präsentation und Verlauf wiederum heterogen. Genetisch gekennzeichnet durch die t(11;14) mit Beteiligung von CyclinD1 können sowohl die Beteiligung Veränderungen im TP53-Gen als auch die blastoide histologische Variante bereits bei Erstdiagnose einen Hinweis auf den weiteren Krankheitsverlauf geben. Behandlungsoptionen für jüngere Patienten stellen das watch and wait sowie insbesondere die intensive Induktionstherapie dar. Dabei wurde zuerst auf R-CHOP, später zusätzlich auf hochdosiertes Cytarabin (HDAC) zurückgegriffen. Seit fast zwei Jahrzehnten besteht die Standardtherapie bei jüngeren Patienten aus einer Induktion, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation in der Konsolidierung sowie eine mehrjährige Erhaltung mit Rituximab. Diese Arbeit untersuchte die Patienten mit Mantelzelllymphom, die am Universitätsklinikum Düsseldorf eine Hochdosistherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (AutoHSCT) im Zeitraum von 1994 bis 2019 erhielten. Dabei kristallisierten sich unter den 47 untersuchten Patienten zwei wesentliche Gruppen heraus. Patienten, die eine AutoHSCT als Erstlinientherapie erhielten (35), wiesen ein verlängertes medianes Ereignis-freies- (EFS, 67 vs. 7 Monate, p<0,001) und Gesamtüberleben (OS, 132 vs. 29 Monate, p<0,01) gegenüber Patienten mit einer AutoHSCT in einer späteren Therapielinie (Salvage) auf. Wurde eine AutoHSCT in der zweiten oder folgenden Therapielinie eingesetzt, so war für das EFS/ OS insbesondere die Zeit von der Erstdiagnose bis zum ersten Progress bzw. dem fehlenden Ansprechen auf die Erstlinientherapie (POD) von prognostischer Relevanz. Hierbei diente das Zeitintervall von 24 Monaten (POD24) zur erfolgreichen Diskriminierung der Patientengruppen mit erhöhtem Risiko (EFS: 37 vs. 4 Monate, p=0,006). Darüberhinaus konnte das mediane EFS durch eine Rituximab Erhaltungstherapie nach AutoHSCT verlängert werden (89 vs. 18 Monate, p=0,015), wenngleich sich dies für Patienten in der Erstlinientherapie alleine nicht signifikant darstellen ließ. Im Unterschied zu dem häufig verwendeten platinhaltigen HDAC Schema DHAP wurden die Patienten in Düsseldorf in der Erstlinientherapie regelhaft mit einer mitoxantronhaltigen HDAC Kombination behandelt (R-HAM), das mit einem fünf Jahres OS von 93% (95% KI 83-100%) und einem bisher nicht erreichten medianen EFS eine potente und potenziell nebenwirkungsärmere Alternative darstellt. Die wesentliche Todesursache nach einer AutoHSCT stellte auch im Düsseldorfer Kollektiv der Lymphomprogress dar. Daneben waren insbesondere die Sekundärneoplasien hauptverantwortlich für Todesfälle und unterstreichen das onkogene Potenzial dieser Therapie. Zusammenfassend ist die Induktionstherapie mit R-CHOP, R-HAM mit folgender AutoHSCT in der Erstlinienbehandlung auch außerhalb von klinischen Studien gegenüber dem Einsatz in einer späteren Therapielinie zu bevorzugen, da sie in dieser Kombination einen besonders hohen Effekt auf die Therapiefreiheit der jüngeren Patienten hat. Patienten mit spätem Rezidiv ohne vorherige AutoHSCT können hiermit ebenfalls längerfristig in Remission bleiben. In der Zusammensetzung des HDAC besteht mit dem Kombinationspartner Mitoxantron eine Alternative zur Monotherapie oder dem nephro- und ototoxischen Platin. Mantle Cell Lymphoma represents a rare subtype of B-Cell-Non-Hodgkin-lymphoma and clinical presentation and course of disease are heterogenous. Marked by the overexpression of CyclinD1 and t(11;14), mutations in TP53 as well as blastoid morphology distinguish more aggressive variants with worse prognosis under conventional treatment. Younger patients with indolent course may initially be managed by watch and wait, but most need an intensive induction therapy. After implementation of R-CHOP, high dose Cytarabine (HDAC) was discovered to increase its efficacy. Since almost two decades high dose therapy with autologous blood stem cell transplantation (AutoHSCT) consolidates these results. Moreover maintenance therapy with Rituximab completes first-line treatment. We focused on patients with Mantle Cell Lymphoma who received AutoHSCT at University Hospital Düsseldorf between 1994 and 2019. In this group of 47 patients two subgroups of special interest could be identified. Patients who received AutoHSCT as first-line therapy (n = 35), had a significantly superior event-free-survival (EFS, 67 vs. 7 months, p<0.001) and overall survival (OS: 132 vs. 29 months, p<0.01) compared with those with AutoHSCT as part of salvage therapy (n = 12). Progression after or failure of first-line therapy within 24 months after first diagnosis (POD24) could be identified as a significant discrimination criteria for EFS and OS after AutoHSCT in salvage therapy (EFS: 37 vs. 4 months, p=0.006). Rituximab maintenance therapy after AutoHSCT prolonged EFS (89 vs. 18 months, p=0.015), although not significantly in the first-line treatment group. Compared to other published studies patients in the first-line group predominantly received Mitoxantrone as a combination partner for HDAC sparing nephrotoxic side effects, resulting in excellent five year OS of 93% (95% CI 83-100%) and median EFS not reached after end of follow-up. Most important cause of death was progression of lymphoma, despite the use of a wide spectrum of therapeutic options, indicating the unmet medical need in relapsed or refractory disease. Secondary neoplasm could be identified as another relevant side effect, underlining oncogenic potential of AutoHSCT. In summary, this trial reveals real world evidence for long term event-free-survival and overall survival for the frontline induction regimen containing R-CHOP followed by R-HAM and consolidating AutoHSCT and rituximab maintenance in younger patients, especially compared to the usage in the salvage situation. When not optained in frontline setting, patients without POD24 can also benefit from AutoHSCT. Mitoxantrone offers a potent alternative to HDAC monotherapy or more toxic platinum-based regimens.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	27.05.2024
Dateien geändert am:	27.05.2024
Promotionsantrag am:	09.12.2023
Datum der Promotion:	23.05.2024