Dokument: Etablierung und Validierung eines Modells der kombinierten Kolitis und Atherosklerose in SMC-spezifischen Lineage tracing Mäusen

Titel:	Etablierung und Validierung eines Modells der kombinierten Kolitis und Atherosklerose in SMC-spezifischen Lineage tracing Mäusen
Weiterer Titel:	Establishment and validation of a model of combined colitis and atherosclerosis in SMC-specific lineage tracing mice
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65850
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240527-130028-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Tsilke, Anastasia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 17,23 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.05.2024 / geändert 15.05.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Krüger, Martina [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zählen zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED), die mit intermittierenden Entzündungen des Gastrointestinaltrakts einhergehen. Humane Studien konnten zeigen, dass Patienten mit CED vor allem während der akuten Phase der gastrointestinalen Inflammation ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen wie die der Atherosklerose aufweisen. Die Atherosklerose ist eine sich langsam entwickelnde und ständig fortschreitende entzündliche Erkrankung der arteriellen Blutgefäße, deren Charakteristikum die Plaqueentwicklung ist. Eine entscheidende Rolle in der Atherogenese spielen Lipide und Immunzellen sowie die Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen aus der Media in die Intima der Arterie mit Formation einer fibrösen Kappe. Im Zusammenhang mit der Plaqueentwicklung haben die glatten Muskelzellen die Fähigkeit ihren Phänotyp zu verändern. Dabei exprimieren sie unter anderem Marker, die eigentlich zum Nachweis der Makrophagen verwendet werden, wodurch eine Differenzierung der veränderten glatten Muskelzellen mit Makrophagencharakter von echten Makrophagen erschwert wird. Dieses Phänomen wird als Phänotyp-Switch bezeichnet und konnte in Studien im Hinblick auf Plaquerupturen als protektiv eingestuft werden. In einem murinen Kolitismodell konnte bereits gezeigt werden, dass sich die Plaquezusammensetzung der Kolitis-Tiere stark von der Kontrollgruppe unterscheidet. Ob dieser Unterschied im Zusammenhang mit dem Phänotyp-Switch der glatten Muskelzellen steht, sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden. Für den Nachweis des Phänotyp-Switches wurden smooth muscle cell (SMC)-spezifische yellow fluorescent protein (YFP)-Lineage tracing Mäuse mit Apolipoprotein E-Defizienz verwendet, die spontan atherosklerotische Läsionen ausbilden. Hierzu sollte das Modell der chemisch-induzierten, chronischen Kolitis in der Lineage tracing Maus validiert werden. Die Induktion der chronischen Kolitis erfolgte durch die zyklische Gabe von 1%igem Dextrannatriumsulfat (DSS) über das Trinkwasser. Die Kontrolltiere erhielten Wasser. Die Untersuchung der atherosklerotischen Plaques in den Arteriae brachiocephalicae ergab einen höheren Anteil echter Makrophagen in der DSS-Gruppe. Die Anzahl der Zellen, die einen Phänotyp-Switch durchlaufen haben, war in der DSS-Gruppe reduziert. Auch konnte in diesen Tieren eine schmalere fibröse Kappe detektiert werden. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten deuten darauf hin, dass die atherosklerotischen Plaques der Kolitis-Tiere aufgrund eines erhöhten Makrophagenanteils eine vermehrte inflammatorische Eigenschaft besitzen und eine verringerte Stabilität aufweisen. Hinsichtlich der möglichen Translation in Patienten mit CED, müsste auf Basis der hier erhobenen Befunde die Frage gestellt werden, ob zusätzlich eine antiinflammatorische Therapie in Betracht gezogen werden sollte. Crohn's disease and ulcerative colitis are inflammatory bowel diseases (IBD) associated with intermittent inflammation of the gastrointestinal tract. Human studies have shown that patients with IBD have an increased risk of cardiovascular disease, such as atherosclerosis, especially during the acute phase of gastrointestinal inflammation. Atherosclerosis is a slowly developing and steadily progressive inflammatory disease of arterial blood vessels with the characteristic to develop plaques. A crucial role in atherogenesis is played by lipids and immune cells, as well as proliferation and migration of smooth muscle cells from the media into the intima of the arterial wall with formation of a fibrous cap. In the context of plaque development, smooth muscle cells have the ability to change their phenotype. Among other markers, they express markers used to detect macrophages, making it difficult to differentiate altered smooth muscle cells with macrophage character from true macrophages. This phenomenon is termed phenotype-switch and has been shown in studies to be protective against rupture. In a murine colitis model, it has already been shown that the plaque composition of colitis animals differs from the control group. Whether this difference is related to the phenotype-switch of smooth muscle cells will be investigated in this work. Smooth muscle cell (SMC)-specific yellow fluorescent protein (YFP) lineage tracing mice with apolipoprotein E deficiency that spontaneously form atherosclerotic lesions were used to detect the phenotype-switch. For this purpose, the model of chemically-induced chronic colitis was to be validated in the lineage tracing mouse. Induction of chronic colitis was achieved by cyclic administration of 1% dextran sodium sulfate (DSS) via drinking water. Control animals received water. Examination of the atherosclerotic plaques in the brachiocephalic arteries revealed a significantly higher proportion of true macrophages in the DSS group. The number of cells undergoing phenotype-switch was reduced in the DSS group. A narrower fibrous cap was also detected in these animals. The data collected in this project suggest that the atherosclerotic plaques of the colitis animals have increased inflammatory properties due to an increased macrophage content and reduced stability. With regard to possible translation in patients with IBD, the question should be asked on the basis of the findings obtained here as to whether additional anti-inflammatory therapy should be considered.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	27.05.2024
Dateien geändert am:	27.05.2024
Promotionsantrag am:	27.11.2023
Datum der Promotion:	14.05.2024