Dokument: G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Autoantikörper bei nicht-ischämischer Herzinsuffizienz
| Titel: | G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Autoantikörper bei nicht-ischämischer Herzinsuffizienz | |||||||
| Weiterer Titel: | G-protein-coupled receptor autoantibodies in non-ischaemic heart failure | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65808 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240523-142258-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Karschnia, Maximilian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Polzin, Amin [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. med. Boege, Fritz [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Etwa ein Drittel der Fälle von chronischer Herzinsuffizienz (HI) kann auf eine genetische Veranlagung, metabolischen Stress und kardiale Entzündung zurückgeführt werden. Frühere Studien legen nahe, dass in diesen Fällen herzreaktive Autoantikörper (AAk), darunter insbesondere solche gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), eine Rolle in der Pathogenese der HI spielen könnten. Eindeutige Beweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen der humoralen GPCR-Autoimmunität und nicht-ischämischer HI im Menschen liegen jedoch, bis auf bei der Chagas-Kardiomyopathie, nicht vor.
Es wurden die Fragestellungen überprüft, ob (1) GPCR-AAk mit einer manifesten HI assoziiert sind, (2) serologische Muster solcher HI-assoziierter GPCR-AAk sich zwischen histologischen Untergruppen der HI unterscheiden, (3) Serumspiegel HI- assoziierter GPCR-AAk mit etablierten serologischen, hämodynamischen, histologischen, radiologischen und biochemischen Parametern der Krankheitsaktivität korrelieren. Hierfür wurde eine Kohorte von 95 Patienten mit einer neu diagnostizierten nichtischämischen HI prospektiv eingeschlossen. Die kardiale Charakterisierung umfasste eine transthorakale Echokardiographie, kardiale Magnetresonanztomographie, Koronarangiographie, sowie Rechtsherzkatheteruntersuchung mit Endomyokardbiopsie. Mittels hochauflösender Respirometrie wurden die oxidative Phosphorylierungskapazität und die mitochondriale Kopplung der Gewebeproben gemessen. Ein Panel von GPCR-AAk wurde mithilfe von Immunoassays in Serumproben der HI-Patienten sowie bei 60 Kontrollpersonen ohne HI bestimmt. AAk gegen β1-adrenerge (β1AR), M5-muskarinische (M5R) und Angiotensin-II-Typ-2-Rezeptoren (AT2R) waren bei HI erhöht (alle p<0,001). AAk gegen α1-adrenerge (α1AR) und Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren (AT1R) waren bei HI verringert (beide p<0,001). Es zeigten sich einige Korrelationen von Veränderungen der GPCR-AAk mit Markern der Krankheitsaktivität; jedoch waren diese Zusammenhänge schwach, auch nach Korrektur für das Gesamt-IgG. β1AR-AAk zeigten ein inverse Korrelation mit Markern der linksventrikulären Fibrose, die durch T1-Mapping (r=-0,362, p<0,05) und den globaler longitudinaler Strain (r=-0,323, p<0,05) angezeigt wurden. AT2R-AAk waren mit einer effizienteren myokardialen mitochondrialen Kopplung vergesellschaftet, die mittels hochauflösender Respirometrie in Myokardbiopsien gemessen wurde (r=-0,352, p<0,05). Bei HI-Patienten korrelierte zudem eine erhöhte Insulinresistenz mit niedrigen Leveln an AT2R-AAk (r=-0,240, p<0,05). Die von uns erhobenen Daten legen nahe, dass GPCR-AAk bei HI deutlich verändert sind. Ihre Korrelationen mit Parametern kardialen Stoffwechsels und Struktur deuten nicht auf eine spezifische kardiopathogene Rolle hin, sondern stützen eher das Konzept protektiver Eigenschaften spezifischer AAk und ihrer Veränderungen bei HI. Dies legt nahe, dass weitere mechanistische Untersuchungen erforderlich sind, bevor spezifische, auf GPCRAutoantikörper gerichtete Therapien bei nicht-ischämischer HF klinisch getestet werden können.Roughly one third of cases of chronic heart failure (HF) can be attributed to genetic predisposition, metabolic stress, and cardiac inflammation. Previous studies suggest that in these cases cardiac reactive autoantibodies (AAb), including in particular those against G-protein-coupled receptors (GPCR), may play a role in the pathogenesis of HF. However, the evidence regarding a causal relationship between humoral GPCR autoimmunity and non-ischaemic HF in humans remains controversial except in Chagas' cardiomyopathy. We hypothesized that (1) circulating GPCR-AAb levels are associated with non-ischemic HF, (2) serological patterns of such HF-associated GPCR-AAb differ between histological sub-entities within HF patients, (3) serum levels of HF-associated GPCR-AAb relate to established serological, hemodynamic, histological, radiological, and biochemical parameters of disease activity. For this purpose, a cohort of 95 patients with newly diagnosed non-ischemic HF was prospectively enrolled in this study. Cardiac characterization included transthoracic echocardiography, cardiac magnetic resonance imaging, coronary angiography, and right heart catheterization with endomyocardial biopsy. High-resolution respirometry was used to measure the oxidative phosphorylation capacity and mitochondrial coupling in endomyocardial biopsies. A panel of GPCR-AAb was determined with immunoassays in serum samples from the HF patients as well as 60 control subjects without HF. AAb against β1-adrenergic (β1AR), M5-muscarinic (M5R) and angiotensin II type 2 receptors (AT2R) were increased in HF (all p<0.001). AAb against α1-adrenergic (α1AR) and angiotensin II type 1 receptors (AT1R) were decreased in HF (both p<0.001). Correlations of GPCR-AAb with markers of cardiac or systemic inflammation, cardiac damage, hemodynamics, myocardial histology or left ventricular inflammation (assessed by T2 mapping) were weak, even when corrected for total IgG. β1AR-AAb were inversely related to markers of left ventricular fibrosis as indicated by T1 mapping (r=-0.362, p<0.05) and global longitudinal strain (r=-0.323, p<0.05). AT2R-AAb were associated with higher myocardial mitochondrial coupling efficiency as measured by high-resolution respirometry in myocardial biopsies (r=-0.352, p<0.05). In HF patients, increased insulin resistance related to lower AT2R-AAb levels (r=-0.240, p<0.05). Our data suggest that GPCR-AAb are significantly altered in HF. Their correlations with parameters of cardiac metabolism and structure do not suggest a specific cardiopathogenic role but rather support the concept of protective properties of specific AAb and their alterations in HF. This suggests that further mechanistic studies are needed before specific GPCR autoantibody-targeted therapies should be clinically tested in non-ischaemic HF. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 23.05.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 23.05.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 01.02.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.05.2024 |
