Dokument: Charakterisierung der Bedeutung des Gallensalzrezeptors TGR5 in Epithelzellen des Darms und der Gallenwege bei Cholestase
| Titel: | Charakterisierung der Bedeutung des Gallensalzrezeptors TGR5 in Epithelzellen des Darms und der Gallenwege bei Cholestase | |||||||
| Weiterer Titel: | Characterization of the importance of the bile salt receptor TGR5 in epithelial cells of the intestine and bile ducts in cholestasis | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65763 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240514-164650-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Naisar, Sara Magdalena [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Keitel-Anselmino Verena [Gutachter] Prof. Dr.med. Dr.rer.pol. Caspers, Svenja [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | TGR5 (Gpbar1) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der von Gallensäuren aktiviert werden kann und in verschiedenen Zellen des Verdauungssystems exprimiert wird. TGR5 mRNA wurde unter anderem in den Epithelzellen des biliären Systems und des Dünn- und Dickdarms gefunden. Frühere Arbeiten der Gruppe belegen, dass Mäuse mit einer Deletion von TGR5 anfälliger für cholestatische Leberschädigung sind, die durch die Fütterung mit Lithocholsäure bzw Gallengangsligaturen induziert wurde. Da auch die Darm-Leber-Achse eine relevante Rolle bei Leberschädigung und Leberregeneration spielt, war es Ziel dieser Arbeit, die Rolle von TGR5 im Darm nach einer Gallensalzhaltigen Fütterung zu untersuchen. Hierfür wurden TGR5Vil-Cre(-/-) und TGR5(+/+) Mäusen für 84h eine Diät mit 1% Lithocholsäure oder Placebo Futter verabreicht.
TGR5Vil-Cre(-/-) Mäuse sind im Vergleich zu Wildtyp-Geschwistern anfälliger für schwere Schädigungen der Gallenwege, wie durch signifikante Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins sowie durch Histopathologie der extrahepatischen Gallengänge nachgewiesen wurde. Obwohl die TGR5 mRNA- und Proteinexpression im Dünn- und Dickdarm signifikant erniedrigt war, zeigte sich die TGR5 mRNA- und Proteinexpression des hepatobiliären Systems bei TGR5Vil-Cre(-/-) Mäusen nicht verändert. Beide Genotypen wiesen einen schweren Leberschaden auf, der sich durch hohe Serumspiegel von Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) widerspiegelte, wobei TGR5Vil-Cre(-/-) Mäuse nach 84h mit Gallensalzen angereicherter Nahrung eine niedrigere Expression von Fibrosemarkern (Col1a1, Col1a2 und α-SMA) aufwiesen. TGR5Vil-Cre(-/-) Mäuse hatten eine erhaltene TGR5 Expression in Makrophagen im Darm bei gleichbleibendem histopathologischem und laborchemischem hepatozytären Schaden in beiden Genotypen. Im Ileum waren höhere ASBT-Proteinmengen und eine signifikante Erhöhung der FGF15-mRNA in TGR5Vil-Cre(-/-) Mäusen zu beobachten. Letzteres spricht für eine verstärkte Rückresorption von Gallensalzen aus dem Darmlumen via ASBT. Die FXR-Proteinspiegel in der Leber und im Darm zeigten keinen Unterschied zwischen beiden Genotypen. Weitere Studien werden erforderlich sein, um zu untersuchen, ob die Expression von ASBT durch TGR5 allein verändert wird oder ob es andere Einflussparameter gibt. Auch bleibt zu untersuchen, ob eine erhaltene Expression von TGR5 in den Makrophagen des enterohepatischen Systems die Entstehung von Fibrose verhindert und welchen Einfluss Inflammation auf die Schädigung des hepatobiliären Systems nimmt.Tgr5 (Gpbar1) is a G protein coupled receptor responsive to bile acids (BA) which is expressed in various cells of the digestive system. Among others Tgr5 mRNA has been found in cholangiocytes in the biliary tree and along the mucosa of the small intestine (1,2). Previous works of the group have shown that mice with general and targeted deletion of Tgr5 are more susceptible towards cholestatic liver injury induced by cholic acid-feeding, resulting in a reduced proliferative response and increased liver injury (3,4). Aim of this study was to investigate the role of Tgr5 in the intestine during cholestasis which was demonstrated by feeding a diet supplemented with 1% lithocholic acid (LCA) for 84h using the Tgr5Vil-Cre(-/-) mouse model. Tgr5Vil-Cre(-/-) mice are more susceptible towards severe damage of bile ducts compared to wildtype littermates as demonstrated by significant increases of alkaline phosphatase (AP) and bilirubin as well as on histopathology of extrahepatic bile ducts. Although Tgr5 mRNA and protein expression was significantly down regulated in the small and large intestine, Tgr5 mRNA and protein expression of the hepatobiliary system was not altered in Tgr5Vil-Cre(-/-) mice. Both genotypes showed a severe liver damage which was reflected by high serum levels of aspartate (AST) and alanine aminotransferase (ALT) yet Tgr5Vil-Cre(-/-) mice had lower expression of fibrosis markers (Col1a1, Col1a2 and α-SMA) after 84h of BS-enriched diet. In the ileum significant reduction of Asbt mRNA expression and higher Asbt protein levels were detectable amongst a significant increase of Fgf15 mRNA in Tgr5Vil-Cre(-/-) mice. This suggests enhanced reabsorption of bile salts from the intestinal lumen via ASBT. Fxr protein levels in the liver and the intestine showed no difference between both genotypes. Further studies will be needed to investigate whether the expression of Asbt is altered through Tgr5 alone or whether there are other influencing parameters. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Bezug: | 2019-2024 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 14.05.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 14.05.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 03.01.2024 | |||||||
| Datum der Promotion: | 02.05.2024 |
