Dokument: Einfluss der Temperatur auf das Tablettierverhalten von einzelnen Stoffen sowie kompletten Formulierungen

Titel:	Einfluss der Temperatur auf das Tablettierverhalten von einzelnen Stoffen sowie kompletten Formulierungen
Weiterer Titel:	Influence of temperature on the tableting behavior of pure excipients and complete formulations
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65739
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240506-110205-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Grumann, Hanna Dorothea [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,34 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.05.2024 / geändert 05.05.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Seidlitz, Anne [Gutachter]
Stichwörter:	Material characterization, compression analyses, direct compression
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Tablettierprozesse führen im industriellen Maßstab zu einer Erhöhung der Temperatur. Neben Reibung wird durch die Kompression des Materials Wärme durch elastische und plastische Verformung sowie durch Fragmentierung erzeugt. Dies kann die Eigenschaften der resultierenden Tabletten beeinflussen, wenn die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Materialien dadurch verändert werden. Amorphe oder teilkristalline Polymere werden aufgrund ihrer Duktilität häufig als Bindemittel in Tablettenformulierungen verwendet. Ihre Glasübergangstemperatur (Tg) fungiert als kritischer Kompressionsparameter. Nähert man sich der Tg, erhalten die Polymere einen höheren Grad an Plastizität, was ihre Verformung erleichtert. Dadurch können sich die Tabletteneigenschaften ändern. Diese Arbeit befasste sich mit der Korrelation zwischen der Tablettiertemperatur und der Veränderung der Prozess- und Materialeigenschaften in Abhängigkeit von der Tg. Um den Temperaturanstieg im industriellen Maßstab zu simulieren, wurde eine beheizbare Matrize verwendet. In allen Studien wurden vier verschiedene Tablettiertemperaturen im Bereich von 22-70 °C untersucht. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde jede Pulverprobe nach dem Befüllen der Matrize für drei Minuten äquilibriert. Die temperaturabhängige Kompressibilität der reinen Polymere wurde mittels Heckel-Analyse charakterisiert. Die Tablettierbarkeit und Kompaktibilität wurden für binäre Mischungen aus Laktose und dem zu untersuchenden Polymer (Verhältnis 9:1) analysiert. Die Untersuchungen ergaben, dass durch den Einsatz von Polymeren mit einer vergleichsweise hohen Tg eine Veränderung der Tabletteneigenschaften bei erhöhten Temperaturen vermieden werden kann. Ist eine Änderung der Materialeigenschaften wünschenswert, könnten Polymere mit einer vergleichsweise niedrigen Tg verwendet werden. Im zweiten Schritt wurde die Anwendbarkeit von Energieanalysen als Surrogat für veränderte Materialeigenschaften bei erhöhten Temperaturen bewertet. Im Gegensatz zur ersten Studie wurde die Äquilibrierzeit der einzelnen Proben kurz gehalten. Die Untersuchungen umfassten die für die plastische Verformung aufgebrachte Energie und die Rückdehnungsenergie. Es bestand ein Zusammenhang zwischen der Änderung der Energieparameter und der Tg. Die Ergebnisse konnten mit den mittels Heckel-Analyse ermittelten Änderungen der Kompressibilität korreliert werden. Die Änderungen der Materialeigenschaften konnten somit direkt aus den Tablettierdaten abgeleitet werden. Darüber hinaus wurde eine kritische Untersuchung des Plastizitätsfaktors und seiner Anwendbarkeit für das beheizte Tablettieren durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass die Berechnung der aufgebrachten Energie zur plastischen Deformation dem Plastizitätsfaktor vorzuziehen ist. Im dritten Teil wurde der Einfluss der Partikelgröße der Polymere auf ihr Tablettierverhalten bei erhöhten Temperaturen untersucht. Zunächst wurde die Empfindlichkeit der Heckel- und Energieanalyse zur Identifizierung von Unterschieden zwischen den Partikelgrößen bei Standardbedingungen bewertet. Im nächsten Schritt wurde ihre Empfindlichkeit gegenüber temperaturabhängigen Änderungen der Kompressionsparameter untersucht. Zuletzt wurden die Tablettierbarkeit und die Kompaktibilität von binären Mischungen aus Laktose und der feinen Qualität eines Polymers mit binären Mischungen verglichen, die die grobe Qualität enthielten. Es konnten partikelgrößenabhängige Auswirkungen der Temperatur festgestellt werden, wobei sich kleinere Partikel als empfindlicher gegenüber erhöhten Temperaturen erwiesen. Im letzten Teil wurden die Untersuchungen um komplette Formulierungen mit einem Modellwirkstoff (Paracetamol) erweitert. Dabei wurden der Bindemitteltyp und die Bindemittelkonzentration variiert. Die Studien umfassten die Tablettierbarkeit, die Porosität, den Zerfall und das Freisetzungsverhalten aller Formulierungen. Wenn möglich, wurde die zugrunde liegende Freisetzungskinetik von Formulierungen bei verschiedenen Tablettiertemperaturen untersucht. Der Vergleich aller Formulierungen umfasste die Berechnung der mittleren Auflösungszeit. Die Studie ergab, dass sich das Zerfalls- und Freisetzungsverhalten einer Formulierung bei erhöhten Temperaturen ändern kann. Tableting on an industrial scale triggers an increase in temperature. Besides friction, the compression of material generates heat from elastic and plastic deformation as well as fragmentation. This might affect resulting tablet characteristics, if the physicochemical properties of materials are altered. Amorphous or semi-crystalline polymers are often used as binders in tablet formulations due to their ductility. Their glass transition temperature (Tg) acts as a critical compression parameter. When the Tg is approached, the polymers obtain a higher degree of plasticity, which promotes their deformation. Tablet characteristics might be altered. This work focused on the correlation between the tableting temperature and the alteration of process and material properties in dependence of the Tg. To mimic the temperature increase on an industrial scale, a temperature-controlled die was used. Four different tableting temperatures ranging from 22-70 °C were investigated in all studies. In the first part of this work, each powder sample was equilibrated for three minutes after filling. The temperature-dependent compressibility of the pure polymers was characterized using Heckel-analysis. The tabletability and compactibility were investigated for binary blends composed of lactose and the binding polymer (ratio 9:1). The investigations revealed that the use of polymers with a comparably high Tg could be feasible to avoid alterations of tablet properties upon temperature rise. If a change of material characteristics is beneficial for a product, polymers with a comparably low Tg could be used. In the second step, the applicability of energy analyses as a surrogate for altered material properties upon temperature rise was evaluated. In contrast to the first study, the equilibration time of each powder sample was kept short. The investigations included the net- and recovery work. A relationship between the alteration of energy parameters and the Tg was established. The results could be correlated to the alterations of the compressibility determined by Heckel analysis. Changes of material characteristics could therefore directly be retrieved from the compression data. Moreover, a critical investigation of the plasticity factor and its applicability for heated tableting was conducted. It was concluded that the calculation of the net work of compaction should be preferred over the plasticity factor. In the third part, the influence of the initial particle size of polymers on their tableting behavior upon temperature rise was investigated. Initially, the sensitivity of Heckel- and energy analysis to detect differences between particle sizes at standard ambient conditions was evaluated. Then, their sensitivity to temperature-dependent changes of compression parameters was studied. Lastly, the tabletability and compactibility of binary blends composed of lactose and the fine grade of a polymer were compared to binary blends containing the coarse grade. Particle-size dependent effects of temperature could be revealed, whereby smaller particles proved to be more sensitive. In the last part, the studies were extended to complete formulations containing a model API (Paracetamol). The binder type and binder concentration varied. The studies included the tabletability, porosity, disintegration and dissolution of all formulations. Where feasible, the underlying release kinetics of a given formulation were investigated for different tableting temperatures. The comparison of all formulations included the calculation of the mean dissolution time. The study revealed that the disintegration and dissolution behavior of a formulation might change from elevated temperatures.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	06.05.2024
Dateien geändert am:	06.05.2024
Promotionsantrag am:	21.11.2023
Datum der Promotion:	21.02.2024