Dokument: The acute inhibition of lipolysis using DREADD system does not reverse MI-induced changes in subcutaneous white adipose tissue, but improves cardiac systolic function

Titel:	The acute inhibition of lipolysis using DREADD system does not reverse MI-induced changes in subcutaneous white adipose tissue, but improves cardiac systolic function
Weiterer Titel:	The acute inhibition of lipolysis using DREADD system does not reverse MI-induced changes in subcutaneous white adipose tissue, but improves cardiac systolic function
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65644
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240508-075741-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Wang, Luzhou [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.04.2024 / geändert 26.04.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Krüger, Martina [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ein Myokardinfarkt (MI) stellt eine der häufigsten Todesursachen weltweit dar und betrifft nicht nur das Herz, sondern hat systemische Auswirkungen auf den gesamten Organismus und viele verschiedenen Organe. Ein erhöhter β-adrenerger Tonus aufgrund unter anderem einer verringerten Herzleistung ist eine der stärksten Stimulationen der Lipolyse im weißen Fettgewebe. Wie das weiße Fettgewebe nach einem MI beeinträchtigt wird, ist noch unklar. In dieser Doktorarbeit wurden daher die Veränderungen des subkutanen und viszeralen weißen Fettgewebes während der Reperfusionsphase nach einer kardialen Ischämie im Mausmodell analysiert. Die Analysen ergaben, dass der MI das weiße Fettgewebe depotspezifisch moduliert, wobei das subkutane Depot deutlich stärker betroffen ist. Die histologische Analyse ergab eine geringere Adipozytengröße nach MI im subkutanen Depot wahrscheinlich aufgrund einer erhöhten Lipolyse. Dieser Effekt war in der späten Reperfusionsphase stärker ausgeprägt was darauf hindeutete, dass die Lipolyse ein chronischer Prozess während der Reperfusion ist. Der MI führte ebenfalls zu einer verringerten Lipogenese auf der Ebene der Genexpression. Die langanhaltend verminderte Genexpression von Lpl bestätigte den chronischen Effekt. Darüber hinaus deutete die H&E-Färbung auch auf ein “browning” und Immunzellinfiltration im subkutanen Depot hin, welche durch Analyse der UCP1-Proteinexpression in der Immunhistochemie und Western Blot Analyse sowie durch Immunhistochemie von Anti-MAC-2 validiert wurde. Darüber hinaus reduzierte MI auch die Adipokin-Genexpression im subkutanen Depot. Da die gezielte Behandlung des Fettgewebes als vielversprechende Therapiestrategie zur Verbesserung der Herzfunktion angesehen wird, wurde in dieser Doktorarbeit ein induzierbares Adipozyten-spezifisches inhibitorisches DREADD-System verwendeten, um die Lipolyse gezielt während und nach der kardialen Ischämie im Fettgewebe zu hemmen. Die Hemmung wurde durch einen akuten Rückgang der zirkulierenden freien Fettsäure-Spiegel validiert, was ebenfalls mit einer Verringerung des Insulinspiegels einherging. Die akute Hemmung konnte jedoch keine durch den MI verursachten Veränderungen im subkutanen weißen Fettgewebe modifizieren. Es konnte jedoch nach 7 Tagen Reperfusion eine verbesserte kardiale systolische Funktion festgestellt werden. Diese ging einher mit einer erhöhten PKA-Aktivität in Kardiomyozyten nach 30 Minuten Reperfusion, vermutlich aufgrund reduzierter NEFA- und Insulinspiegel. Passend dazu war die Expression von GLUT4 auf Ebene der Genexpression unterdrückte, und die Phosphorylierung von PLN und TnI erhöht. Dies verbessert direkt die kardiale Relaxation und damit indirekt auch die kontraktile Funktion. Es wird vermutet, dass dieser Mechanismus zu der beobachten verbesserten kontraktile Funktion nach 7 Tagen Reperfusion beträgt. Myocardial infarction (MI), which impacts the whole body and triggers responses in several other organs, is still one of the leading causes of death worldwide. The increased β-adrenergic stimulation mainly due to reduced cardiac output is one of the strongest stimuli of lipolysis in white adipose tissue. How white adipose tissue gets affected after MI is still unclear, therefore, in this study the changes of subcutaneous and visceral white adipose tissue during the reperfusion phase were analyzed in a mouse model of cardiac ischemia. The analyses revealed that MI modulates white adipose tissue in a depot-specific manner, as the subcutaneous depot was much more affected. Histological analysis showed smaller adipocyte size after MI in subcutaneous depot possibly due to increased lipolysis. The effect was stronger at later reperfusion timepoints which indicated that lipolysis occurred chronically. This went along with a reduced lipogenesis at gene expression level and the long-lasting reduced gene expression of Lpl validated the chronical effect. In addition, histological analysis also indicated browning and immune cell infiltration in the subcutaneous depot, which was verified by positive UCP1-expression and anti-Mac2-staining. Furthermore, gene expression of several adipokines was also reduced after MI. Targeting adipose tissue has been regarded as a promising therapeutic strategy to improve cardiac function. Therefore, in this study, an inducible adipocyte-specific inhibitory DREADD system was used to spatio-temporally inhibit lipolysis. A successful inhibition was validated by acutely reduced circulating NEFA levels, which went along with reduced circulating insulin levels. The acute inhibition of lipolysis did not reverse any MI-induced changes in subcutaneous white adipose tissue. However, an improved systolic function was found after 7 d of reperfusion. At the timepoint of reduced circulating NEFA and insulin levels (30 min of reperfusion) an increased PKA activity in cardiomyocytes could be observed. In line with this suppressed GLUT4 at gene expression level, as well as an increased phosphorylation of PLN and TnI was observed, that directly increases relaxation and thereby also indirectly improves cardiomyocyte contractile function. It was speculated that this mechanism adds to the improved systolic function after 7 d of reperfusion.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	08.05.2024
Dateien geändert am:	08.05.2024
Promotionsantrag am:	11.01.2024
Datum der Promotion:	11.04.2024