Dokument: The effect of activated coagulation factor X (FXa) inhibition on platelets in the context of acute myocardial infarction and stroke

Titel:	The effect of activated coagulation factor X (FXa) inhibition on platelets in the context of acute myocardial infarction and stroke
Weiterer Titel:	Die Wirkung der Hemmung des aktivierten Gerinnungsfaktors X (FXa) auf Blutplättchen im Zusammenhang mit akutem Myokardinfarkt und Schlaganfall
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65559
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240422-113301-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Barcik, Maike [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,83 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.04.2024 / geändert 18.04.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Polzin, Amin [Gutachter] Prof. Dr. Gödecke Axel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Non-vitamin K oral anticoagulants (NOACs) are first line therapy in prevention of thromboembolic events in atrial fibrillation. In the context of the continued increased clinical use of NOACs, a fundamental understanding of its non-plasmatic effects beyond mere anticoagulation is essential. The aim of this thesis was to investigate if chronic in comparison to acute oral FXa inhibition of platelets influences the infarct size in acute myocardial infarction (AMI) and in stroke and to investigate the underlying mechanism. It was recently shown, that FXa inhibition exerts direct antiplatelet effects. Platelets are crucial not only in thrombosis, but also in inflammatory processes. Hypothetically, this occurs via a reduction in platelet granule secretion and consecutive thromboinflammation based on altered protein synthesis in megakaryocytes and platelets under oral FXa inhibition. The effect of acute and chronic FXa inhibition on mice after AMI and stroke was evaluated. Moreover, granule secretion assays, proteome and RNA expression analysis of platelets of patients treated with oral FXa-inhibitors were conducted. Chronic but not acute FXa inhibition reduced infarct size and improved cardiac function 24 h after AMI in mice. Moreover, chronic FXa inhibition led to smaller infarct size 24 h after acute stroke compared to acute FXa inhibition. Reduced neutrophil extracellular trap (NET) formation was shown to be the underlying reason for this effect. Beneficial effects of chronic FXa inhibition were blunted in platelet-depleted mice. Proteome and RNA expression analysis of FXa-inhibitor treated patients revealed a reduction of vesicle-associated membrane protein (VAMP) synthesis hampering the alpha and dense granule release in platelets. A novel platelet-dependent mechanism by long-term FXa inhibition, improving outcome after AMI and stroke was revealed. The results lead to a better understanding of the effect of FXa on platelets. Based on this, the findings contribute to the development of new treatment approaches for thromboinflammation based on modification of the platelet secretome. Understanding pathophysiological changes and how they can be influenced by pharmacotherapeutic principles is essential for new therapeutic approaches. Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAKs) sind die erste Wahl bei der Prävention thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern. Vor dem Hintergrund des weiterhin zunehmenden klinischen Einsatzes von NOAKs ist ein grundlegendes Verständnis ihrer nicht-plasmatischen Wirkungen über die reine Antikoagulation hinaus unerlässlich. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung, ob eine chronische im Vergleich zu einer akuten oralen FXa-Hemmung der Thrombozyten die Infarktgröße bei akutem Myokardinfarkt (AMI) und Schlaganfall beeinflusst und den zugrundeliegenden Mechanismus zu erforschen. Kürzlich wurde gezeigt, dass die FXa-Hemmung eine direkte thrombozytenhemmende Wirkung hat. Thrombozyten spielen nicht nur bei der Thrombose, sondern auch bei Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle. Dies geschieht über eine verringerte Sekretion der Thrombozytengranula und eine konsekutive Thromboinflammation, die auf einer veränderten Proteinsynthese in Megakaryozyten und Thrombozyten unter oraler FXa-Hemmung beruht. Die Wirkung der akuten und chronischen FXa-Hemmung wurde bei Mäusen nach AMI und Schlaganfall untersucht. Darüber hinaus wurden Analysen zur Granulasekretion, Proteom- und RNA-Expressionsanalysen von Thrombozyten von Patienten durchgeführt, die mit oralen FXa-Inhibitoren behandelt wurden. Die chronische, aber nicht die akute FXa-Hemmung verringerte die Infarktgröße und verbesserte die Herzfunktion 24 Stunden nach AMI bei Mäusen. Außerdem führte die chronische FXa-Hemmung 24 Stunden nach einem akuten Schlaganfall zu einer geringeren Infarktgröße als die akute FXa-Hemmung. Es wurde gezeigt, dass die reduzierte Bildung von ‚Neutrophil Extracellular Traps‘ (NET) und damit die verringerte Thromboinflammation der Grund für diesen Effekt ist. Die positive Wirkung der chronischen FXa-Hemmung war bei Mäusen, die keine Thrombozyten mehr hatten, abgeschwächt. Proteom- und RNA-Expressionsanalysen von Patienten, die mit FXa-Inhibitoren behandelt wurden, ergaben eine Verringerung der Synthese von Vesikel-assoziierten Membranproteinen (VAMP), die die Freisetzung von α- und δ-Granula in Thrombozyten behindert. Es wurde ein neuartiger, von den Thrombozyten abhängiger Mechanismus aufgedeckt, der durch eine langfristige FXa-Hemmung das Ergebnis nach einem Herzinfarkt und Schlaganfall verbessert. Die Ergebnisse führen zu einem besseren Verständnis der Wirkung von FXa auf Thrombozyten. Auf dieser Grundlage tragen die Ergebnisse zur Entwicklung neuer Behandlungsansätze für die Thromboinflammation bei, die auf einer Modifizierung des Thrombozytensekretoms basieren. Das Verständnis der pathophysiologischen Veränderungen und deren Beeinflussung durch pharmakotherapeutische Prinzipien ist für neue therapeutische Ansätze unerlässlich.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	22.04.2024
Dateien geändert am:	22.04.2024
Promotionsantrag am:	28.04.2021
Datum der Promotion:	10.04.2024