Dokument: Energiestoffwechsel der Leber und des Muskels bei metabolischen Erkrankungen und Veränderungen nach metabolischer Chirurgie

Titel:	Energiestoffwechsel der Leber und des Muskels bei metabolischen Erkrankungen und Veränderungen nach metabolischer Chirurgie
Weiterer Titel:	Hepatic and Skeletal Muscle Energy Metabolism in Metabolic Diseases and Changes after Metabolic Surgery
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65556
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240422-145134-4
Kollektion:	Publikationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr.med. Gancheva, Sofiya [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 20,82 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.04.2024 / geändert 22.04.2024
Stichwörter:	energy metabolism, insulin resistance, mitochondrial function, NAFLD
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Typ 2 Diabetes, Adipositas und Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung sind mit Insulinresistenz und Störungen des Energiestoffwechsels von Skelettmuskel und Leber assoziiert. Störungen des Energiestoffwechsels betreffen im besonderen Veränderungen der mitochondrialen Funktionalität, das heißt: der oxidativen Phosphorylierung, des Gehalts und/oder der Umsatzrate der Mitochondrien. Diese Veränderungen sind jedoch nicht immer angeboren, sondern können auch eine Anpassung an vermehrte Verfügbarkeit von Glukose, Lipiden oder speziellen Aminosäuren widerspiegeln. Die Rolle von Hyperglykämie und Dyslipidämie bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie von Störungen des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren für den Energiestoffwechsel war bis vor kurzem unklar. Ebenso waren die Effekte von Verbesserung der Hyperglykämie mittels antihyperglykämischer Medikamente und Modulation des parasympathischen Nervensystems oder von Gewichtsreduktion mittels bariatrischer Chirurgie auf die Mitochondrienfunktion weitgehend unbekannt. Die vorliegenden Untersuchungen prüften daher folgende Hypothesen: (i) Verbesserung der Glykämie mittels nicht-invasiver elektrischer Vagusstimulation oder Hemmung des Natrium-abhängigen Glukosetransporters-2 (SGLT2) senken die Speicherung von Triglyzeriden in der Leber, (ii) erhöhte Verfügbarkeit von Glukose aber auch von Metaboliten des Aminosäurenstoffwechsels reduziert die mitochondriale Aktivität in der Leber, (iii) bariatrische Chirurgie verbessert die Insulinsensitivität durch Abnahme der Lipidverfügbarkeit, Zunahme der mitochondrialen Kapazität des Skelettmuskels und Modulation des Wachstumshormon-Systems. Die Hypothesen wurden in klinisch-experimentellen Studien an Menschen geprüft. Mittels hyperinsulinämisch-euglykämischer Clamps und stabil-markierter Glukose wurde die Insulinsensitivität von Muskel und Leber bestimmt. In Muskelbiopsien wurden Substratkonzentrationen, Lipidom, Transkriptom und Methylom analysiert. In Muskel- und Leberbiopsien wurde die oxidative Phosphorylierung mittels hochauflösender Respirometrie sowie die Freisetzung von freien Sauerstoffradikalen und die Lipidperoxidation ex vivo gemessen. Mittels Magnetresonanzbildgebung und spektroskopie wurden Triglyzeridgehalt sowie ATP-Gehalt der Leber nicht-invasiv in vivo quantifiziert. Eine antihyperglykämische Therapie mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin reduziert effektiv die Triglyceridspeicherung in der Leber, was mit Verbesserung des Harnsäurespiegels und des Adiponektins in Zusammenhang steht. Die elektrische Stimulation mittels Cerbomed Nemos® moduliert nicht den viszeralen parasympathetischen Tonus und ist daher nicht in der Lage metabolische Effekte hervorzurufen. Entsprechend bleiben die hepatischen Konzentrationen an ATP und Triglyzeriden über eine verlängerte Fastenperiode konstant. Die Hyperglykämie und der oxidative Stress tragen zur Verminderung des ATP-Gehalts der Leber bei Typ 1 Diabetes sowie zur Reduktion der oxidativen Kapazität bei nicht-alkoholischer Fettleberentzündung (NASH) und Typ 2 Diabetes bei. Es finden sich keine Unterschiede der hepatischen ATP-Konzentration bei genetischen Störungen der Mitochondrienfunktion im Rahmen von Organazidämien, trotz Häufung von Merkmalen des metabolischen Syndroms bei diesen Kindern und Jugendlichen. Nach bariatrischer Operation verhindert eine vorübergehend erhöhte Lipidverfügbarkeit trotz rascher Gewichtsreduktion durch Mechanismen der Lipotoxizität die rasche Steigerung der Insulinsensitivität. Später zeigt sich jedoch eine deutliche Verbesserung der peripheren Insulinsensitivität, die mit spezifischen Expressions- und Methylierungs-Veränderungen im Skelettmuskel, aber nicht mit der Wiederherstellung der Wachstumshormons-Achse einhergeht. Störungen der hepatischen mitochondrialen Funktion sind relevante Kennzeichen von NASH, aber auch von Typ 2 und Typ 1 Diabetes und sind als Frühzeichen einer Leberschädigung anzusehen. Außerdem sind die metabolischen Effekte von SGLT2 Hemmern und bariatrischer Chirurgie nicht nur durch die Gewichtsabnahme erklärbar, sondern auch durch dynamische Veränderungen der Lipidverfügbarkeit und der Funktion des Fettgewebes bedingt. Die Modifikation des hepatischen Energiestoffwechsels und der Fettgewebsfunktion stellt somit auch einen neuen Ansatz zur Therapie von metabolischen Erkrankungen dar.
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Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	22.04.2024
Dateien geändert am:	22.04.2024