Dokument: Chronic stress: Tissue-specific impact on energy metabolism and metabolic adaptation

Titel:	Chronic stress: Tissue-specific impact on energy metabolism and metabolic adaptation
Weiterer Titel:	Chronischer Stress: Gewebespezifische Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel und die metabolische Anpassung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65553
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240417-141857-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Nikolic, Aleksandra [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,17 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.04.2024 / geändert 17.04.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Al-Hasani, Hadi [Gutachter] Prof. Dr. Feldbrügge, Michael [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Episodes of chronic stress can lead to psychological disorders such as post-traumatic stress disorder, but also promote the development of metabolic syndrome and type 2 diabetes in the long term. Stress requires energy and has a lasting effect on molecular metabolism. Mitochondria provide cellular energy while controlling essential factors of stress hormone synthesis and epigenetic regulation. The present study aims to investigate the hypothesis whether mitochondrial function is a key mechanism in linking metabolic adaptation and epigenetic regulation of gene expression after stress exposure. In terms of circulum vitiousus, stress-induced altered energy metabolism could lead to permanently altered DNA methylation patterns that affect the transcriptome and gene regulatory networks, resulting in long-term metabolic adaptation in skeletal muscle (SM) and liver. For this purpose, the effect of a previously established chronic variable stress (Cvs) protocol was investigated in male C57BL/6- mice. Despite increased energy intake, these exhibits decreased energy expenditure (EE), body mass, and glucose metabolism compared to controls. In contrast, ß-oxidation increases, which correlates with EE. These studies show for the first time that in SM after Cvs, the function of mitochondrial complexes I and II are impaired and the thermodynamic efficiency (ƞ-opt) of complex II is significantly increased. The latter correlates with the EE in the resting phase and the already reduced EE in the active phase. The transcriptome and methylome in the SM are only slightly affected by Cvs, suggesting mitochondrial adaptation as the main effect. In liver, the studies show for the first time an increased thermodynamic efficiency (ƞ-opt) of complex I, which correlates positively with blood glucose and NEFA and inversely with EE. In liver, a decreased complex I-driven NAD+/NADH ratio and decreased components of the methylation-related one-carbon cycle were also detected, suggesting epigenetic regulation. Thus, it was also shown here for the first time that stress exposure alters methylation patterns of mitochondrial DNA (mtDNA), which also affect the associated transcription networks. In summary, chronic stress exposure leads to direct adaptation of complex-specific thermodynamic efficiency. Tissue-specifically, complex II is altered in SM and complex I in liver, with both tissues associated with decreased whole-body EE to control energy balance. In liver, in particular, mtDNA gene regulation is additionally altered, which ultimately manifests itself in terms of stress memory also in epigenetic changes and in metabolic changes after a recovery phase. Episoden chronischen Stresses können zu psychischen Störungen wie der posttraumatischen Belastungsstörung führen, aber auch langfristig die Entwicklung des metabolischen Syndroms und Typ-2-Diabetes fördern. Stress benötigt Energie und beeinflusst den molekularen Stoffwechsel nachhaltig. Mitochondrien liefern zelluläre Energie und kontrollieren gleichzeitig wesentliche Faktoren der Stresshormonsynthese und epigenetischen Regulation. In der vorliegenden Studie soll die Hypothese untersucht werden, ob die mitochondriale Funktion ein Schlüsselmechanismus in der Verknüpfung von Stoffwechseladaption und epigenetischer Regulierung der Genexpression nach Stressexposition ist. Im Sinne eines circulum vitiousus könnte ein durch Stress induzierter veränderter Energiemetabolismus zu dauerhaft veränderten DNA-Methylierungsmustern führen, die sich auf das Transkriptom und Genregulationsnetzwerke auswirken und eine langfristige Anpassung des Stoffwechsels in Skelettmuskulatur (SM) und Leber zur Folge haben. Hierzu wurde die Auswirkung eines bereits etablierten Chronisch variablen Stress (Cvs) Protokolls bei männlichen C57BL/6- Mäusen untersucht. Trotz erhöhter Energiezufuhr weisen diese im Vergleich zu den Kontrollen einen geringeren Energieverbrauch (EE), eine geringere Körpermasse und einen verringerten Glukosestoffwechsel auf. Hingegen nimmt die ß-Oxidation zu, die mit dem EE korreliert. Die Untersuchungen zeigen erstmalig, dass in SM nach Cvs die Funktion der mitochondrialen Komplexe I und II beeinträchtigt sind und die thermodynamische Effizienz (ƞ-opt) von Komplex II deutlich erhöht ist. Letzteres korreliert mit dem EE in der Ruhephase und dem bereits reduzierten EE in der aktiven Phase. Das Transkriptom und das Methylom im SM werden durch Cvs nur geringfügig beeinflusst, was auf die mitochondriale Anpassung als Haupteffekt hindeutet. In der Leber zeigen die Untersuchungen erstmalig eine erhöhte thermodynamische Effizienz (ƞ-opt) des Komplex I, die positiv mit Blutzucker und NEFA und umgekehrt mit dem EE korreliert. In der Leber wurde außerdem ein verringertes Komplex I-gesteuertes NAD+/NADH-Verhältnis und verringerte Komponenten des methylierungsrelevanten One-Carbon -Zyklus nachgewiesen, was auf eine epigenetische Regulierung hindeutet. So konnte hier auch erstmalig gezeigt werden, dass durch Stressexposition Methylierungsmuster der mitochondrialen DNA (mtDNA) verändert werden, die sich auch auf die zugehörigen Transkriptionsnetzwerke auswirken.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	17.04.2024
Dateien geändert am:	17.04.2024
Promotionsantrag am:	25.10.2023
Datum der Promotion:	11.04.2024