Dokument: Cardiac Electrophysiology post-Ischemia: Unmasking Arrhythmogenic Substrates by Optical Mapping

Titel:	Cardiac Electrophysiology post-Ischemia: Unmasking Arrhythmogenic Substrates by Optical Mapping
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65468
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240423-104322-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Moussavi Torshizi, Seyed Erfan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,72 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.04.2024 / geändert 05.04.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Klöcker, Nikolaj [Gutachter] Prof.Dr.rer.nat. Gödecke, Axel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die kardiale Ischämie birgt ein erhebliches Risiko für den plötzlichen Herztod, insbesondere durch Auslösung ventrikulärer Arrhythmien (VA). Trotz vieler Fortschritte in der kardiovaskulären Forschung bleiben zugrundeliegende ionale Mechanismen, u.a. das zeitlichräumliche Remodeling der Ionenkanalfunktion in der Frühphase nach IschämieReperfusionsverletzung des Herzen (I/R), weiterhin rätselhaft. Um diesen Fragen nachzugehen, wurde eine multimodale optische Kartierung am horizontalen Schnittpräparat des Mausherzen durchgeführt. Die Studie visualisierte die zeitlich-räumliche Signalausbreitung und nutzte die 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC)-Färbung sowie die in-situ-Hybridisierung, um elektrische Informationen direkt mit strukturellen Veränderungen und der Regulation der Ionenkanalexpression 24 h nach I/R-Verletzung zu korrelieren. Unter Kontrollbedingungen zeigten murine linksventrikuläre Schnitte eine gleichmäßige APAusbreitung mit einem gering ausgeprägten transmuralen Repolarisationsgradienten. Nach I/R-Verletzung waren nahe der infarzierten Region Verzögerungen der frühen Repolarisation zu beobachten. Diese wurde von einer Umkehrung des transmuralen Gradienten der APDauer (APD) begleitet. Die in-situ-Hybridisierung enthüllte die de-novo-Expression von Cacna1D in Regionen mit früher Nachdepolarisation (EADs), was auf eine Beteiligung des spannungsgesteuerten L-Typ Calciumkanals CaV1.3 an der Bildung eines arrhythmogenen Substrats hinweist. Da das biologische Geschlecht einen Einfluss auf die Genese von VA nach Myokardischämie (MI) beim Menschen hat, untersuchte die Studie auch geschlechtsspezifische Unterschiede der kardialen Repolarisation in Mäusen. Die Ergebnisse zeigen u.a. eine längere und variablere APD im weiblichen Tier. Mathematische Modellierung deutete auf eine bedeutende Rolle von Kaliumströmen wie Ito,f und IKur bei der AP-Verbreiterung bei weiblichem Geschlecht hin. Darüber hinaus zeigte die Reaktion auf die verstärkte Aktivierung von L-Typ-Calciumkanälen (LTCC) bei weiblichem Geschlecht einen sehr viel größeren Effekt, der möglicherweise mit der geschlechtsspezifischen Expression von INaL zusammenhängt. Schließlich wurde der Einfluss von Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), der bekanntermaßen nach einem Herzinfarkt hochreguliert wird, auf den Sinusknoten (SAN) untersucht. Bemerkenswerterweise erhöhte IGF-1 die spontane Schlagfrequenz des SAN, was auf eine regulatorische Rolle in der post-MI Kardioelektrophysiologie hinweisen könnte. Überraschenderweise induzierte der AKT-Aktivator SC79 keinen ähnlichen Effekt, was die angenommene ausschließliche Rolle des AKT-Wegs in der IGF-1-Signalgebung hinterfragt. Zusammenfassend liefert diese Studie wichtige Einblicke in die post-I/RKardioelektrophysiologie, indem sie transmurale AP-Variationen, die Regulation von Ionenkanälen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufdeckt. Sie betont die entscheidende Rolle von IGF-1 in der Kardioelektrophysiologie post-MI und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Forschung zur Signaltransduktion von IGF-1. Insgesamt tragen diese Erkenntnisse erheblich zum Verständnis arrhythmogener Mechanismen nach MI bei, um letztlich die Prädiktion und Prävention von VA zu verbessern. Myocardial ischemia poses a significant risk of sudden cardiac death, particularly due to ventricular arrhythmias (VA). Despite advances in cardiac research, the underlying ionic mechanisms, especially the spatiotemporal remodeling of ion channel function in the early phase after ischemia-reperfusion (I/R) injury, remain elusive. In order to address this challenge, a multi-modal optical mapping approach was employed in transversely sectioned mouse heart slices. The study visualized spatiotemporal signal propagation through slices and used 2,3,5-Triphenyltetrazolium chloride (TTC) staining and in situ hybridization to directly relate electrical information with structural alterations and ion channel regulations 24 hours after I/R injury. Under control conditions, murine left ventricular slices displayed a uniform AP distribution with a slight transmural repolarization gradient. Post-I/R injury, an early repolarization shoulder emerged near the infarcted area, signifying a malfunction in AP repolarization. This phenomenon was accompanied by the reversal of the transmural gradient in AP duration (APD). In situ hybridization unveiled de novo expression of Cacna1D in regions presenting with early afterdepolarizations (EADs), implicating the L-type voltage-gated calcium channel CaV1.3 in the formation of an arrhythmogenic substrate. As there is known sex-specific differences in VA susceptibility after myocardial infarction (MI) in humans, the study further explored sex-specific differences in murine cardiac repolarization, revealing longer and more variable APD in females. Mathematical modeling suggested a significant role of potassium currents such as Ito,f and IKur in AP broadening in females. Additionally, the response to enhanced L-type calcium channel (LTCC) activation showed a more pronounced effect in females, potentially linked to sex-specific INaL expression. Moreover, driven by the documented upregulation of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) subsequent to MI, the impact of IGF-1 on the sinoatrial node (SAN) was investigated. Notably, IGF-1 significantly increased the spontaneous beating frequency of the SAN, suggesting a regulatory role in post-MI cardiac electrophysiology. Surprisingly, the AKT activator SC79 did not induce a similar effect, challenging the assumed exclusive role of the AKT pathway in IGF-1 signaling. In summary, this study provides critical insights into post-I/R cardiac electrophysiology, unraveling transmural AP variations, ion channel regulation, and sex-specific differences. It also highlights the crucial role of IGF-1 in post-MI cardiac electrophysiology, challenging existing assumptions and emphasizing the need for further research into its specific molecular pathways. Overall, these findings contribute significantly to understanding arrhythmogenic mechanisms in cardiac pathology, with implications for VA prediction and prevention.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie
Dokument erstellt am:	23.04.2024
Dateien geändert am:	23.04.2024
Promotionsantrag am:	15.12.2023
Datum der Promotion:	25.03.2024