Dokument: Untersuchung der Rolle von Interleukin 7 und des löslichen Interleukin-7-Rezeptors in der T-Zellantwort auf Tuberkulose
| Titel: | Untersuchung der Rolle von Interleukin 7 und des löslichen Interleukin-7-Rezeptors in der T-Zellantwort auf Tuberkulose | |||||||
| Weiterer Titel: | Investigation of the role of interleukin 7 and soluble interleukin 7 receptor in the T cell response to tuberculosis infection | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65368 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240327-110446-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Rimpler, Jens [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof.Dr. Jacobsen, Marc [Gutachter] PD Dr. rer. nat. Floß, Doreen [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Tuberkulose (Tb) ist eine durch Mykobakterien verursachte
Infektionskrankheit. Nach Exposition kommt es je nach Immunkompetenz zu einer akuten oder latenten Erkrankung. In einigen Fällen kann eine Infektion gänzlich vermieden werden. Für eine effiziente Immunantwort bedarf es einem komplexen Zusammenspiel von Makrophagen, T-Zellen und verschiedenen Zytokinen. Aktivierte T-Zellen sezernieren hierbei Interferon Gamma (IFN-γ) und Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), die wiederrum Makrophagen aktivieren und somit eine erfolgreiche Eliminierung der Mykobakterien ermöglichen. Interleukin (IL)-7 ist eines der wichtigsten Zytokine in der Homöostase und Aktivierung von T-Zellen. Bekannt ist, dass es bei Autoimmunerkrankungen und chronischen viralen Infektionen zur eingeschränkten Funktionalität von T-Zellen mit beeinträchtigter T-Zellantwort auf IL-7 einhergehend mit Veränderungen der Plasmakonzentrationen von IL-7 und des löslichen (s) IL-7 Rezeptors Alpha (sIL- 7Rα) kommt. Als Funktion des sIL-7Rα wird eine Reservoirfunktion mit Steigerung der IL-7-Verfügbarkeit diskutiert. sIL-2Rα ist ein Parameter zur Beurteilung der T-Zellaktivierung. Wir untersuchten daher, ob es auch bei der Tb zu Veränderungen der sIL-2Rα- und der sIL-7Rα-Plasmakonzentrationen kommt. In einem weiteren Schritt wurde der Einfluss von IL-7 als Kostimulator in der Aktivierung von CD4+ T-Zellen genauer charakterisiert. Hierfür wurden in einer Fall-/Kontrollstudie in Plasmaproben von Tb-Patienten und gesunden Kontaktpersonen die Konzentrationen des sIL-7Rα und des sIL-2Rα ermittelt. Des Weiteren untersuchten wir T-Zellen gesunder Probanden auf IL-7-abhängige Effekte im Rahmen der T-Zellstimulation. Wir analysierten die Expression von T- Zellaktivierungsmarkern sowie die Sezernierung der Zytokine TNF-α, IFN-γ und IL-2. Die sIL-7Rα-Plasmakonzentrationen waren bei den an Tb Erkrankten initial erniedrigt und glichen sich während der Therapie wieder den Plasmakonzentrationen der Kontaktpersonen an. Bei den sIL-2Rα- Plasmakonzentrationen ließ sich vor Therapiebeginn kein Unterschied zwischen Tb-Patienten und Kontaktpersonen feststellen, jedoch fielen die Plasmakonzentrationen der Tb-Patienten unter Therapie ab. Als Kostimulator führte IL-7 in T-Zellkulturen zu einer stärkeren Aktivierung von T-Zellen mit stärkerer Zytokinproduktion und zu Veränderungen der zytokinproduzierenden Subpopulationen. Wir schlussfolgern daher, dass es im Rahmen der Tb zu einer Beeinflussung des IL-7-/IL-7R-Systems kommt. In Zusammenschau mit weiteren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe scheint eine beeinträchtigte T-Zellantwort gegenüber IL-7 bei Tb-Patienten vorzuliegen. Gleichzeitig könnte IL-7 durch die Beeinflussung der T-Zellaktivierung mit Veränderung des Zytokinprofils ein wichtiges Zytokin in der T-Zell-vermittelten Immunantwort auf die Tb sein. Diese Erkenntnisse liefern neue Ansätze für weitere klinische Untersuchungen und gegebenenfalls Ansatzpunkte für immunmodulatorische Therapieverfahren.Tuberculosis (Tb) is an infectious disease caused by mycobacteria. After exposure, acute or latent disease occurs depending on immunocompetence. In some cases, an infection can be completely prevented. A complex interplay of macrophages, T cells and various cytokines is required for an efficient immune response. Activated T cells secrete interferon gamma (IFN-γ) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α). These activate macrophages and thereby enable successful elimination of mycobacteria. Interleukin (IL)-7 is one of the most important cytokines in T cell homeostasis and activation. It is known that autoimmune diseases and chronic viral infections result in impaired functionality of T cells with impaired T cell response to IL-7. This is accompanied by changes in plasma concentrations of IL-7 and soluble (s) IL-7 receptor alpha (sIL-7Rα). As role of sIL-7Rα, a reservoir function with increased IL-7 availability is discussed. sIL-2Rα is a parameter to measure T cell activation. We therefore investigated whether changes in sIL-2Rα and sIL-7Rα plasma concentrations also occur in Tb. In a further step, the influence of IL-7 as a co- stimulator in the activation of CD4+ T cells was characterized. For this purpose, the concentrations of sIL-7Rα and sIL-2Rα were determined in a case/control study in plasma samples from Tb patients and healthy contacts. Furthermore, we examined T cells from healthy subjects for IL-7-dependent effects in the context of T cell stimulation. We analyzed the expression of T cell activation markers and the secretion of the cytokines TNF-α, IFN-γ, and IL-2. Plasma concentrations of sIL-7Rα were initially decreased in subjects with Tb and returned to the plasma concentrations of contacts during therapy. There was no difference in sIL-2Rα plasma concentrations between Tb patients and contacts before the start of therapy, but plasma concentrations of Tb patients decreased during therapy. As a co-stimulator, IL-7 in T cell cultures caused an increased activation of T cells with enhanced cytokine production and changes in cytokine-producing subpopulations. We therefore conclude that there is an involvement of the IL-7/IL-7R system in the context of Tb. In synopsis with further studies of our research group, an impaired T cell response to IL-7 seems to be present in Tb patients. At the same time, IL-7 might be an important cytokine in the T cell-mediated immune response to Tb by affecting T cell activation with alteration of the cytokine profile. These findings provide new approaches for further clinical investigation and, potentially, starting points for immunomodulatory therapies. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.03.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.03.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 22.02.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 19.03.2024 |
