Dokument: Untersuchung der Hyaluronsäure-reichen Matrix im Fettgewebe des Knochenmarks während der Entwicklung und Progression von Typ 2 Diabetes Mellitus
| Titel: | Untersuchung der Hyaluronsäure-reichen Matrix im Fettgewebe des Knochenmarks während der Entwicklung und Progression von Typ 2 Diabetes Mellitus | |||||||
| Weiterer Titel: | Investigation of the hyaluronic acid-rich matrix in bone marrow adipose tissue during the development and progression of type 2 diabetes mellitus | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65290 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240325-133839-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Heller, Katja [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. Jürgen Scheller [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Knochenmarkfettgewebe (bone marrow adiposse tissue, BMAT) ist ein Bestandteil des Knochenmarkmikromilieus. Dieses adaptive und sekretorische Fettdepot, bestehend aus reguliertem hämatopoetischem BMAT (regulative marrow adipose tissue, rMAT) und konstitutivem BMAT (constitutive marrow adipose tissue, cMAT), akkumuliert unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen wie Adipositas und Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM). Es wird angenommen, dass die Markadipozyten als zentrales metabolisches Organ zum Energiestoffwechsel und – aufgrund ihrer engen anatomischen Beziehung im Knochenmark – auch zur Hämatopoese beitragen.
Hyaluronsäure (hyaluronic acid, HA) stellt ein vielversprechendes Target für neue therapeutische Zielstrukturen dar. HA, Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix, wird von drei HA-Synthasen (HAS-1, -2, -3) aus aktivierten Zuckervorstufen synthetisiert, wodurch eine direkte Wechselwirkung mit der Glukosehomöostase postuliert wird. Störungen des metabolischen Spektrums, z.B. Adipositas und T2DM, resultieren in einer erhöhten Synthese sowie massiven Ablagerung von HA in verschiedenen Geweben. HA bzw. ihre modifizierte Synthese wirkt u.a. direkt auf die Funktionen des weißen und braunen Fettgewebes. Obgleich bislang keine Studien bekannt sind, die das Vorhandensein und die Funktionalität einer HA-reichen Matrix im BMAT charakterisieren, lässt die hohe adaptive Plastizität der Adipozyten ein ausgeprägtes Remodelling im progredienten Verlauf des T2DM erwarten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Relevanz des HA-Systems im BMAT in einem etablierten Mausmodell für Adipositas und Prä-Diabetes zu untersuchen und die damit einhergehenden Veränderungen des BMAT-Substratstoffwechsels und der Hämatopoese zu analysieren. Zur systematischen Untersuchung der funktionellen Rolle von HA in der prä-diabetischen Phase wurde ein Modell der Diät-induzierten Adipositas und Glukoseintoleranz bzw. Insulinresistenz (IR) verwendet. Männliche C57BL/6J und Has-defiziente Mäuse erhielten über 9 Wochen eine diabetogene (DD) oder eine entsprechende Chow-Diät. HAS2 wurde als dominierendes Isoenzym im BMAT identifiziert, welches nachweislich die Adipogenese und die Osteogenese fördert. Als kritischer Akteur in der Knochenmarknische moduliert Has2 zudem die Hämatopoese. Eine genetische Defizienz der Has2 resultierte in weniger BMAT und beeinträchtigte insbesondere die frühen Differenzierungsstadien hämatopoetischer Zellen, einhergehend mit einer geringeren Progenitoranzahl im fettreichen cMAT. Die Adipositas bedingte systemische Inflammationsantwort in der Peripherie schien durch Has2 unter Basalbedingungen nur marginal beeinflusst zu werden. Darüber hinaus modulierte Has2 die Stoffwechselaktivität von cMAT unter prä-diabetischen Bedingungen. Has2-Knockouts charakterisierte eine reduzierte Respirations- und LDH-Aktivität nach Fütterung der DD, wodurch ein entscheidender Beitrag der HA im stoffwechselaktiven BMAT vermutet werden kann. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass HAS2 als wichtiges Isoenzym einen entscheidenden Einfluss auf die Physiologie und Funktionalität der heterogenen Knochenmarknische und insbesondere auch des BMAT hat und somit eine potenziell interessante Zielstruktur für die Diabetes-Therapie darstellen könnte.Bone marrow adipose tissue (BMAT) is part of the bone marrow (BM) cellular microenvironment. This adaptive and secretory fat depot, consisting of regulative haematopoietic BMAT (rMAT) and constitutive BMAT (cMAT), accumulates under various physiological and pathological conditions such as obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Bone marrow adipocytes (BMAds), as a central metabolic organ, are thought to contribute to energy metabolism and – due to their close anatomical relationship in the BM niche – also to haematopoiesis. Hyaluronic acid (HA) is a promising target for novel therapeutics. HA, the major component of the extracellular matrix, is synthesised by three HA synthases (HAS-1, -2, -3) from activated sugar precursors, which is postulated to be directly linked to glucose homeostasis. Metabolic disorders, including obesity and T2DM, result in increased synthesis and massive deposition of HA in various tissues. HA or its modified synthesis directly affects white and brown adipose tissue functions. However, the presence and functionality of an HA-rich matrix in BMAT remains to be elucidated as the high adaptive plasticity of adipocytes suggests a pronounced remodelling in the context of early T2DM. The aim of the present study was to analyse the BMAT-HA matrix in a murine model of pre-diabetes and the associated changes in BMAT substrate metabolism and haematopoiesis. Therefore, a model of diet-induced obesity and glucose intolerance or insulin resistance (IR) was used to systematically analyse the functional role of HA in the pre-diabetic phase. Male C57BL/6J and Has-deficient mice were fed a diabetogenic (DD) or a corresponding chow diet for 9 weeks. HAS2 has been identified as the dominant isoenzyme in BMAT, which has been shown to promote adipogenesis and osteogenesis. As a critical regulator in the bone marrow niche, HAS2 also modulates haematopoiesis. Genetic deficiency of Has2 resulted in reduced BMAT and particularly impaired the early differentiation stages of haematopoietic cells, associated with lower progenitor numbers in the adipocyte-rich cMAT. The diet-induced systemic inflammatory response in the periphery appeared to be only marginally affected by Has2 under basal conditions. Furthermore, Has2 modulated cMAT metabolic activity under pre-diabetic conditions. Indeed, Has2-knockouts exhibited reduced respiratory and LDH activity after DD feeding, suggesting a crucial contribution of HA in metabolically active BMAT. In conclusion, the present work demonstrates that HAS2, as an important isoenzyme, has a decisive influence on the physiology and functionality of the heterogeneous bone marrow niche and in particular also of BMAT and could therefore represent a potentially interesting target structure for diabetes therapy. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 25.03.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 25.03.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.10.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 11.03.2024 |
