Dokument: Systemische Analyse der Rolle und Bedeutung von PLD2 für die Inflammation und Adaptationsmechanismen nach Myokardinfarkt
| Titel: | Systemische Analyse der Rolle und Bedeutung von PLD2 für die Inflammation und Adaptationsmechanismen nach Myokardinfarkt | |||||||
| Weiterer Titel: | Systemic analysis of the role and relevance of Phospholipase D2 in inflammation and mechanisms of adaptation after myocardial infarction | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65248 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240321-110437-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Klose, Aglaia-Maria [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Elvers, Margitta [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Krüger, Martina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Herz-Kreislauferkrankungen, darunter insbesondere der akute Myokardinfarkt (MI), gehören zu den führenden Todesursachen weltweit. Die günstige Beeinflussung prognostischer Faktoren, wie etwa der Infarktgröße, könnte dazu beitragen, die globale kardiovaskuläre Krankheitslast zu reduzieren. Phospholipase D1 (PLD1) und Phospholipase D2 (PLD2) sind Enzyme, die Phospholipide in Phosphatsäure und Cholin spalten. PLD1-Defizienz schützt vor arterieller Thrombose und führt zu einer reduzierten Infarktgröße nach ischämischem Schlaganfall. Nach MI führte das Fehlen der PLD1 hingegen zu einer verringerten Zytokinausschüttung und einem vergrößerten Infarktgebiet. Im ischämischen Schlaganfall führte PLD2-Defizienz im Gegensatz zur PLD1 nicht zu Veränderungen der Infarktgröße. Ziel dieser Arbeit war es, den bisher unbekannten Einfluss von PLD2 auf postischämische Prozesse nach MI zu untersuchen.
Hierzu diente ein experimentelles Mausmodell zum akuten MI und die Verwendung von PLD2 knock-out sowie Kontroll-Tieren. Bei den Tieren wurde operativ ein MI induziert. Anschließend wurden Parameter der kardialen Pumpfunktion, Infarktgröße, Inflammation sowie der Narbenbildung zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Defizienz von PLD2 zu einer erhöhten Thrombozytenaktivierung nach MI führt. Durch Aktivierung des Integrins αIIbß3 in der frühen Phase nach MI kam es in PLD2-defizienten Mäusen zu einer erhöhten IL-6 Ausschüttung aus Endothelzellen. Außerdem kam es zu einer vermehrten Zelleinwanderung von Leukozyten in die Infarktzone 24 Stunden nach MI und einem erniedrigten Spiegel von TGF-ß im Serum 72 Stunden nach MI. Im Gegensatz zu PLD1 konnte durch PLD2 kein Einfluss auf die Expression von TNF-α festgestellt werden. Auch kam es nicht zu einer Veränderung der Infarkt- und Narbengröße oder der Herzfunktion durch PLD2-Defizienz. Zusammenfassend konnten wir den Einfluss der PLD2 auf postischämische Prozesse nach Myokardinfarkt näher beschreiben und zeigen, dass PLD2 andere Wirkungswege und Funktionen hat als PLD1 und die Isoformen somit nicht redundant wirken. Beide Isoformen spielen eine zentrale Rolle in der myokardialen Adaptation nach MI und sollten in Zukunft im Hinblick auf therapeutische Möglichkeiten weiter untersucht werden.Cardiovascular diseases, particularly acute myocardial infarction (MI), are among the leading causes of death worldwide. Important prognostic factors, such as infarct size, could help reduce the global cardiovascular burden of disease. Phospholipase D1 (PLD1) and phospholipase D2 (PLD2) are mammalian enzymes that cleave phospholipids into phosphatidic acid and choline. PLD1-deficiency protects against arterial thrombosis and leads to reduced infarct size after ischemic stroke. In contrast, the absence of PLD1 resulted in reduced cytokine release and enlarged infarct area after MI. In ischemic stroke, PLD2-deficiency did not lead to changes in infarct size, in contrast to PLD1. Before starting this project, the role of PLD2 was still unknown. Thus, the aim of this work was to investigate the influence of PLD2 on postischemic processes after MI. For this purpose, we used an experimental mouse model of acute MI using PLD2 knock-out and control mice. The MI was induced in a monitored surgical procedure. Subsequently, parameters of left ventricular function, infarct size, systemic and local inflammation and myocardial scar formation were measured at different time points. We here demonstrate that PLD2-deficiency leads to enhanced platelet activation after MI. Stimulation of integrin αIIbß3 in the early phase after MI resulted in increased IL-6 release from endothelial cells in PLD2-deficient mice. Furthermore, we found increased cell infiltration into the infarct zone 24 hours after MI and decreased levels of serum TGF-ß 72 hours after MI. In contrast to PLD1, PLD2 did not affect TNF-α expression, infarct and scar size or cardiac function. In summary, we described the impact of PLD2 on postischemic processes after myocardial infarction and demonstrated that PLD2 uses different signaling pathways and has other functions than PLD1 and that the isoforms do not act redundantly. Both isoforms play key roles in postischemic myocardial adaptation and should be further investigated in the future to identify therapeutic possibilities for the treatment of acute MI. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 21.03.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 21.03.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 12.07.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 12.03.2024 |
