Dokument: Klonale Hämatopoese in experimentell-induzierter Kolitis

Titel:	Klonale Hämatopoese in experimentell-induzierter Kolitis
Weiterer Titel:	Clonal hematopoiesis in experimentally-induced colitis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65216
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240325-132943-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rolauer, Luca Stephan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 28,86 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.03.2024 / geändert 12.03.2024
Beitragende:	Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Akquirierung somatischer DNA-Mutationen einzelner Blutzellpopulationen im Kreislaufsystem stellt einen natürlichen Prozess des Alterns dar. Das Auftreten dieser Mutationen in Genen mit Einfluss auf die Selbsterneuerung, Proliferation und Apoptose betroffener hämatopoetischer Zellen korreliert mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung hämatologischer Erkrankungen. Neben diesem Effekt geht das generierte Zellmosaik mit einer Zunahme der Prävalenz an chronisch-entzündlichen Erkrankungen, im Speziellen bezüglich einer atherosklerotischen, kardiovaskulär bedingten Mortalität, einher und wird dementsprechend als klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potential (CHIP) bezeichnet. Die chronisch- entzündliche Darmerkrankung (CED) charakterisiert sich durch das Auftreten rezidivierender Entzündungsschübe mit systemischen Auswirkungen. Ähnlich wie das Altern stehen chronische entzündliche Konditionen im Verdacht den Selektionsdruck auf Stammzellen und somit eine bestehende Mutation zu fördern. Die vorliegende Studie versucht dahingehend Evidenz zu schaffen und eine generelle Kausalität zwischen der CHIP und CED zu bestätigen. Dementsprechend wurde im tierexperimentellen Modell der experimentell-induzierten Kolitis mit Dextrannatriumsulfat (DSS) der systemische Effekt der intestinalen Entzündung sowie die Expansion mutierter Treibergene untersucht. Die experimentelle Kolitis geht demnach mit einer verminderten Gewichtszunahme und erhöhter Mortalität einher. Lokal bedingt die Induktion einen Verlust der intestinalen Morphologie, weitergehend können auch ubiquitäre Effekte wie eine Splenomegalie mit herbeigeführter extramedullärer Hämatopoese und eine erhöhte arterielle Plaquebelastung mikroskopisch festgestellt werden. Auf zellulärer Ebene kommt es zu einer angeregten Neubildung myeloider Zellen, die sich zusätzlich in einer Zunahme der für diese wichtigen Granulozyten-Monozyten- Vorläuferzellen (GMP) im Knochenmark zeigt. Im Modell der Knochenmarkstransplantation mit den am häufigsten auftretenden Treibergenen, konnte das für das Tumorprotein p53 (Tp53) kodierende Gen Tp53 als vielversprechender Kandidat ausgemacht werden. Mechanistisch fördert die CED die Ausschüttung von Interleukin 6 (IL-6) im Blutplasma und die Migration der proinflammatorischen Zellen in das intestinale Gewebe. Des Weiteren expandieren die für Tp53- modifizierten Stammzellen in die myeloide Zellreihe der multipotenten Vorläuferzellen-Gruppe 3 (MPP3, Multipotent progenitor group 3) und können langfristig das Blutbild als Reaktion auf die rezidivierende Inflammation beeinflussen. Die Ergebnisse dieser Arbeit widerlegen somit die generelle Pauschalisierung einer verstärkten CH unter inflammatorischen Bedingungen, zeigen jedoch die hohe Bedeutung der durch IL-6 geförderten Entzündung im Zuge der Expansion Tp53- mutierter Zellen auf. Acquiring somatic DNA mutations of individual blood cell populations in the circulatory system is a natural aging process. The occurrence of these in genes affecting self-renewal, proliferation, and apoptosis of hematopoietic cells correlates with an increased risk for the development of hematological diseases. In addition to this effect, the generated cell mosaic is associated with an increase in the prevalence of chronic inflammatory diseases, especially regarding to atherogenic cardiovascular mortality, and is accordingly referred to as clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP). Chronic inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by the occurrence of recurrent inflammatory episodes with systemic effects. Like aging, chronic inflammatory conditions are suspected to promote selection pressure on stem cells and thus an existing mutation. The present study tries to create evidence and to confirm a general causal relationship between IBD and CHIP. Accordingly, the systemic effect of intestinal inflammation and the expansion of mutated driver genes were investigated in the model of experimentally induced colitis with dextran sodium sulfate (DSS). Experimental colitis is therefore associated with reduced weight gain and increased mortality. Locally, the induction causes a loss of intestinal morphology. Furthermore, ubiquitous effects such as splenomegaly with induced extramedullary hematopoiesis and increased arterial plaque load can be detected microscopically. At the cellular level, there is a stimulated formation of myeloid cells, which is also reflected in an increase in the granulocyte-monocyte progenitor cells (GMP) in the bone marrow, which are important for these cells. In the model of bone marrow transplantation with the most frequently occurring driver genes, the gene Tp53, which encodes for the tumor protein p53 (Tp53), could be identified as a promising candidate. Mechanistically, IBD promotes the release of interleukin 6 (IL-6) in the blood plasma and the migration of pro-inflammatory cells into the intestinal tissue. Furthermore, the Tp53-modified stem cells expand into the myeloid lineage of multipotent progenitor group 3 (MPP3) and can long-term affect the blood count in response to recurrent inflammation. The results of this work thus refute the general generalization of an increased CH under inflammatory conditions but show the importance of the IL-6-promoted inflammation in the course of the expansion of Tp53-mutated cells.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	25.03.2024
Dateien geändert am:	25.03.2024
Promotionsantrag am:	24.10.2023
Datum der Promotion:	07.03.2024