Dokument: Proinflammatory effects of the pHERV-W envelope protein on primary neonatal microglia of the Wistar rat related to multiple sclerosis

Titel:	Proinflammatory effects of the pHERV-W envelope protein on primary neonatal microglia of the Wistar rat related to multiple sclerosis
Weiterer Titel:	Proinflammatorische Effekte des pHERV-W Hüllproteins auf primäre neonatale Mikrogliazellen der Wistar-Ratte im Zusammenhang der Multiplen Sklerose
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65193
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240318-112400-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Weyers, Vivien Stefanie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 18,80 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.03.2024 / geändert 08.03.2024
Beitragende:	Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. h.c. Meuth, Sven [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. med. Dipl.-Inform. Caspers, Julian [Gutachter]
Stichwörter:	multiple sclerosis, pHERV-W Env protein, microglia, inflammation, nitrosative stress, myelin phagocytosis
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche und demyelinisierende Autoimmunerkrankung des menschlichen zentralen Nervensystems (ZNS) unbekannter Ätiologie. Sie ist gekennzeichnet durch einen Entzündungsprozess, gefolgt von Demyelinisierung und Verlust von Axonen, was zu irreversibler Neurodegeneration führt. Verschiedene Viren, darunter das humane endogene Retrovirus der Familie W (HERV-W) und im speziellen sein Hüllprotein, die im Gehirn und Blut von MS-Patienten nachgewiesen werden können, werden mit dem Ausbruch und/oder dem Fortschreiten von MS in Verbindung gebracht. Bisherige Studien haben gezeigt, dass das Hüllprotein (pHERV-W Env) proinflammatorische Wirkungen auf Immunzellen und auf im ZNS-ansässige Gliazellen, wie oligodendrogliale Vorläuferzellen (OPCs) und Mikroglia, ausübt. Vermittelt durch den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), induziert das pHERV-W Env-Protein die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), was zu nitrosativem Stress führt, der mit axonalen Schäden verbunden ist. Es wurde vermutet, dass in erster Linie Mikroglia die negativen Auswirkungen des pHERV-W Env-Proteins vermitteln und damit effektiv zur MS-Pathogenese beitragen könnten. Die in dieser Dissertation vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass die Exposition primärer neonataler Rattenmikrogliazellen zu rekombinantem pHERV-W Env-Protein zur Induktion eines proinflammatorischen Phänotyps führt und einen Rückgang der neuro-unterstützenden Eigenschaften der Mikroglia bewirkt, was sich beispielsweise in einer extremen Verringerung der mikroglialen Freisetzung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) zeigt, ein Molekül, das bekanntermaßen OPC-Differenzierungsprozesse fördert. Außerdem wurde beobachtet, dass die Transkription von Genen, die an der Regulierung der mikroglialen Myelinaufnahme beteiligt sind, wie z.B. MerTK, und für ordnungsgemäße Reparaturprozesse zur Erleichterung der Remyelinisierung unerlässlich sind, drastisch herunterreguliert wurden - was letztlich zu einer stark beeinträchtigten Myelin-Phagozytose führte. Bei den hier vorgestellten Versuchen, die durch das pHERV-W Env-Protein vermittelten proinflammatorischen Effekte auf Mikroglia in vitro zu neutralisieren, wurde Interleukin 4 (IL-4) als vielversprechender Kandidat identifiziert. Bemerkenswerterweise konnte der Anti-Env-Protein-Antikörper Temelimab den durch die Stimulation mit dem pHERV-W Env-Protein ausgelösten mikroglialen nitrosativen Stress nicht vermindern. Dies könnte die überraschende Beobachtung erklären, dass aktuelle klinische Studien zu Temelimab keine Auswirkungen auf den neuroinflammatorischen Zustand bei MS-Patienten zeigen. In dieser Hinsicht unterstreicht diese Dissertation eine biomedizinische Rationale für das pHERV-W Env-Protein als vielversprechendes Ziel für künftige therapeutische Ansätze, da es offenbar einen bedeutenden mikroglia-abhängigen Beitrag zu Schlüsselproblemen bei MS vermittelt: entzündliche und demyelinisierende Aspekte. Multiple sclerosis (MS) is the most frequent chronic inflammatory and demyelinating autoimmune disease of the human central nervous system (CNS) of unknown aetiology and is characterized by inflammation followed by demyelination and loss of axons, resulting in irreversible neurodegeneration. Different viruses, amongst them the human endogenous retrovirus of the family W (HERV-W) and particularly its envelope protein which both can be detected in the brain and blood of MS patients are associated with the onset and/or progression of MS. Previous research revealed that the envelope protein (pHERV-W Env) exerts proinflammatory effects on immune cells and on CNS resident glial cells, such as oligodendroglial precursor cells (OPCs) and microglia. Mediated by the toll-like receptor 4 (TLR4), exposure to the pHERV-W Env protein induces the production of nitric oxide (NO) consequently leading to nitrosative stress, which is associated with axonal damage. It was assumed that primarily microglia might impart the negative effects of the pHERV-W Env protein, thereby effectively contributing to MS pathogenesis. Results presented within this dissertation show that the exposure of primary neonatal rodent microglia to the recombinant pHERV-W Env protein leads to the induction of a proinflammatory phenotype and reveals a decline in the neuro-supportive properties of microglia, as indicated, for example, by an extreme reduction in microglial release of insulin-like growth factor 1 (IGF-1), a molecule known to promote OPC differentiation processes. In addition, transcript levels of genes involved in microglial myelin uptake, such as MerTK, essential for proper repair processes facilitating remyelination were observed to be drastically downregulated - ultimately resulting in a severely impaired myelin phagocytosis. The here presented attempts to neutralize pHERV-W Env protein mediated microglial proinflammatory effects in vitro identified interleukin 4 (IL-4) as a promising candidate. Remarkably, the anti-Env protein antibody temelimab failed to diminish microglial nitrosative stress induced by pHERV-W Env protein stimulation. This may explain the surprising observation of current clinical trials of temelimab demonstrating no effects on the neuroinflammation state in MS patients. In this respect, this dissertation highlights a biomedical rationale for the pHERV-W Env protein as a promising target for future therapeutic approaches as it appears to mediate a substantial microglial-dependent contribution to key issues in MS: inflammatory as well as demyelinating aspects.
Quelle:	Kremer, D., Gruchot, J., Weyers, V., Oldemeier, L., Göttle, P., Healy, L., Ho Jang, J., Kang T Xu, Y., Volsko, C., Dutta, R., Trapp, B.D., Perron, H., Hartung, H.-P. and Küry, P. (2019), pHERV-W envelope protein fuels microglial cell-dependent damage of myelinated axons in multiple sclerosis, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 116 No. 30, pp. 15216–15225
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	18.03.2024
Dateien geändert am:	18.03.2024
Promotionsantrag am:	10.03.2023
Datum der Promotion:	22.02.2024