Dokument: Identifikation von Hochrisiko-Familien mit gynäkologischen Krebserkrankungen und hereditärem Tumorsyndrom
| Titel: | Identifikation von Hochrisiko-Familien mit gynäkologischen Krebserkrankungen und hereditärem Tumorsyndrom | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65132 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240312-135449-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hebel, Carina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Fehm, Tanja N. [Gutachter] Prof. Dr. Stoecklein, Nikolas H. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Jede achte bis zehnte Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom. In 20% der Fälle lässt sich eine familiäre Aggregation feststellen, hingegen nur bei knapp ein Drittel eine genetische Ursache in der Keimbahn finden. Vor dem Hintergrund dieser ungeklärten familiären Häufung untersuchte diese Arbeit das Risikoprofil gynäkologisch-onkologischer Patienten und Patientinnen mit multiplen Tumorerkrankungen als Anlageträger oder Anlageträgerinnen einer bekannten oder neuen Genmutation und die Zugehörigkeit zum familiären Brust- und Eierstockkrebs oder gar einem neuen Tumorprädispositionssyndrom. Aus 4.666 Familien, die die Einschlusskriterien des GC-HBOC erfüllen, wurden Hochrisiko Familien anhand des Auswahlkriteriums „mindestens drei verschiedene Primärtumore in einem Familienmitglied“ identifiziert und die Sensitivität des Selektionskriteriums für ein „Cancer-Syndrom“ evaluiert. Zum Beantworten der Forschungsfrage erfolgte ein Screening der FBREK-Familien des Düsseldorfer FBREK-Zentrums, dokumentiert in der zentralen Datenbank „BRCA2006“ des GC-HBOC, nach Indexpatienten/ -patientinnen mit mind. drei verschiedenen nach ICD-10 kodierten Primärtumoren. Diese wurden analysiert anhand des statistischen Mutationsrisikos für BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM und CHEK2 mittels Familienanalyse, Stammbaum Erstellung und dem Risikoberechnungsmodell BOADICEA IV. Es erfolgte die Formulierung von Kriterien zur Überprüfung einer Hochrisikobelastung. Zusätzlich wurde der Mutations status mittels TruRisk®-Panelanalyse (Agilent v2.0.3) überprüft und erhoben. Fünfundvierzig Indexpersonen konnten selektiert werden, die dem Auswahlkriterium entsprechen. Die Berechnung mittels BOADICEA IV ergab eine mittlere Mutationsnachweiswahrscheinlichkeit von 25,3% über das gesamte Kollektiv (BRCA1 12%, BRCA2 9%, PALB2 1,7%, ATM 0,9%, CHEK2 1,5%). In der Überprüfung mittels Panelanalyse konnten 13 pathogene Mutationen klassifiziert werden. Die tatsächliche Mutationsfrequenz von 28,9% lag damit höher als die zuvor berechnete Wahrscheinlichkeit. Identifiziert wurden fünf BRCA1-Anlageträgerinnen, drei CHEK2-Anlageträgerinnen und je eine Anlageträgerin mit Genveränderungen in RAD51C/D, BRCA2 und PALB2. Für diese Indexpersonen lag die berechnete mittlere MNW bei 40% und folglich 20 Prozentpunkte höher als die der Personen mit negativem Testergebnis. Entsprechend konnten durch die vom GC-HBOC auf gestellten Einschlussgrenzen für das intensivierte Früherkennungsprogramm für 54,4% der Familien der Anspruch auf intensivierte Vorsorge gezeigt werden. Die Personen mit multiplen Tumorerkrankungen stellten innerhalb des FBREK-Kollektivs eine Risikogruppe dar. Bei 28,9% der untersuchten Indexpersonen konnte eine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Trotz dieser hohen Mutationsnachweisrate verblieben weiterhin 70% der Familien ohne auffälligen genetischen Befund in der NGS-Panel-Analyse. Um dies zu klären, sollten weitere genetische Ursachen in Betracht gezogen und in größeren Populationsstudien evaluiert werden.Summary Throughout a female lifetime, one in eight to ten women will develop breast cancer which constitutes the most common tumor in women. In 20% of these cases there is a familial aggregation. However, a genetic cause in the germline can only be found in about a third of the cases. Since this clustering is yet unexplained, this study examines the risk profile of gynecological-oncological patients with at least three tumor diseases as carriers of a known or new predisposing gene mutation and the association with familial breast and ovarian cancer or even a new tumour predisposition syndrome. From 4,666 families fulfilling the inclusion criteria of the GC-HBOC, high-risk families were identified using the selection cri terion "at least three different primary tumours in one family member" and the sensitivity of the selection criterion for a "cancer syndrome" was evaluated. To answer this question, the present study has screened the FBREK-families of the FBREK center Düsseldorf, documented in the central database of GC-HBOC at IMISE Leipzig (Ger many) to detect patients with at least three different primary tumors coded according to ICD10. The respective patients were then analyzed based on their statistically calculated mu tation risk for BRCA1, BRCA 2, PALB2, ATM and CHEK2 using anamnestic familial data, pedigree creation and the risk calculation algorithm BOADICEA IV. Further, criteria for the verification of a high-risk exposure are defined. In addition, the mutation status is checked and recorded using TruRisk®-panelanalysis (Agilent v2.0.3). Subsequently, 45 patients who fulfilled the selection criteria were selected. The calculation using BOADICEA IV gives a mean-mutation-detection-probability (MNW) of 25.3% over the whole collective (BRCA1 12%, BRCA2 9%, PALB2 1.7%, ATM 0.9%, CHEK2 1.5%). In the TruRisk®-panel analysis, 13 pathogenic mutations could be classified. The actual mutation frequency of 28.9% is thus higher than the previously calculated probability. The analysis further identified five persons with mutations in BRCA1, three persons with mutations in CHEK2 and one person each with gene mutations in RAD51C/D, BRCA2 and PALB2. For those who tested positive, the calculated MNW is 40% and thus 20 percentage points higher than for those with negative test results. Accordingly, the inclusion limits set by the GCHBOC for the intensified screening programme demonstrated eligibility for intensified screening for 54.4% of the highrisk-families. The patients with multiple tumour diseases represent a risk group within FBREK families. A genetic mutation could be detected in 28.9% of the examined index persons. Despite this high mutation detection frequency, 70% of families still remain without genetic evidence in the NGS panel analysis. To clarify this, further genetic causes should be considered and evaluated in larger population studies. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 12.03.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.03.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.10.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 29.02.2024 |
