Dokument: Influence of β-catenin inhibition on monocyte migration towards glioblastoma stem cells
| Titel: | Influence of β-catenin inhibition on monocyte migration towards glioblastoma stem cells | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65120 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240306-130902-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Aretz, Philippe [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Maciaczyk, Jaroslaw [Betreuer/Doktorvater] PD Dr. Sorg, Rüdiger V. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste bösartige hirneigene Tumor des Erwachsenen. Innerhalb dessen Tumormasse sowie in der unmittelbaren Umgebung – der sogenannten Tumormikroumgebung (TME)- befinden sich heterogene, miteinander interagierende Zellpopulationen. Eine dieser Subpopulationen sind Glioblastom-Stammzellen (GSZ), welche für Therapieresistenz und Rezidive des GBMs verantwortlich gemacht werden. Aktuelle Forschungsansätze zeigen, dass GSZ mit Immunzellen interagieren und die Differenzierung der Immunzellen z.B. zu tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) fördern. TAM verhindern eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort und unterstützen gleichzeitig Tumorwachstum und -infiltration. Der Wnt/β-catenin Signalweg fördert hierbei Stammzelleigenschaften der GSZ und wurde zuletzt auch mit Immunevasion von Tumoren in Verbindung gebracht. Um die Mechanismen der Wnt/β- catenin assoziierten Immunevasion besser verstehen zu können, soll in dieser Arbeit der Einfluss von β-catenin in GSZ auf die Chemotaxis von Monozyten, den Vorläuferzellen von TAM, untersucht werden. Nach genetischer Suppression von β-catenin zeigte sich eine Reduktion der Migration CD14-positiver Monozyten in Richtung GSZ sowie eine reduzierte CCL2-Sekretion in vitro. Durch Hinzufügen von rekombinantem CCL2 konnte die Migration der Monozyten wiederhergestellt werden. Genetische CCL2-Suppression ergab eine vergleichbare Reduktion der Migration CD14-positiver Monozyten wie die β- catenin Suppression. Die genetische CCL2-Inhibition veränderte darüber hinaus Expression und Aktivität von β-catenin, was auf Interaktionsmechanismen zwischen den beiden Proteinen hindeutet. Die pharmakologische β-catenin Suppression mit dem Inhibitor Methyl 3-{(4methylphenyl)sulfonylamino}benzoate (MSAB) führte zu einer verminderten Wnt/β-catenin-Aktivität, einer verminderten Klonogenität sowie einer erhöhten Apoptoserate in Glioblastomzellen, zeigte jedoch andersartige Auswirkungen auf deren CCL2-Sekretion als die genetische β-catenin Suppression.
Zusammenfassend zeigt die Arbeit, dass sowohl β-catenin als auch CCL2 in GSZ in vitro an der Chemotaxis von Monozyten beteiligt sind. Einige Ergebnisse geben dabei Hinweise auf einen gegenseitigen Einfluss von β-catenin und CCL2 in GSZ. Pharmakologische β-catenin Suppression mit MSAB reduziert die Wnt/β-catenin- Aktivität in GSZ, führt zu deren Apoptose und einer veränderten CCL2-Sekretion. Für diese Arbeit lagen gültige Ethikvoten (5841-R,2019-484) vor.Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary brain tumor. GBM tumor mass and so-called tumor microenvironment (TME) are characterized by heterogeneous and interacting cell populations. Glioma stem cells (GSCs) are a subpopulation that is responsible for therapy resistance and recurrence of GBM by mediating tumor initiation and self-renewal. In previous studies, GSCs have been shown to influence immune cells to differentiate into a tumor-supportive phenotype, e.g., in tumor-associated macrophages (TAMs). TAMs impair an effective anti-tumor immune response and support tumor invasion. Stem cell pathways including the (Wnt)/β-catenin pathway are active in GSCs. The Wnt/β-catenin pathway promotes stemness, but also immune escape mechanisms. By genetical and pharmacological inhibition this work aims to characterize the role of β- catenin in chemotaxis of monocytes – the precursor of TAMs. shβ-catenin decreases monocyte migration towards GBM cells as well as CCL2 secretion of GBM cells in vitro. The addition of recombinant CCL2 to the supernatant of shβ-catenin cells restores peripheral blood-derived mononuclear cell (PBMC) migration, while genetic CCL2 inhibition reduces monocyte migration towards GBM cells similarly to β-catenin inhibition. Furthermore, CCL2 inhibition influences the expression and activity of β- catenin, which indicates interaction mechanisms between β-catenin and CCL2. Pharmacological inhibition of β-catenin by Methyl 3- {(4methylphenyl)sulfonylamino}benzoate (MSAB) decreases Wnt/β-catenin activity and clonogenicity while increasing apoptosis in GBM cells. In comparison to the genetic β- catenin suppression, treatment with MSAB shows different effects on CCL2 secretion in tested GBM cell lines. This study shows that both β-catenin and CCL2 in GBM cells promote the chemotaxis of monocytes towards GSCs in vitro. Some results imply interdependence between β- catenin and CCL2 which may contribute to the maintenance of GSCs and their crosstalk with TAMs. Pharmacological treatment with MSAB decreases Wnt/β-catenin activity, increases apoptosis, and alters CCL2 expression. This work was supported by valid ethics votes (5841R, 2019-484). | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.03.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 06.03.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.09.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 29.02.2024 |
