Dokument: Klinische Aspekte des neuroendokrinen Mammakarzinoms

Titel:	Klinische Aspekte des neuroendokrinen Mammakarzinoms
Weiterer Titel:	Clinical aspects of neuroendocrine breast carcinoma
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65006
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240304-125654-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Röwer, Rowena Henrike [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,11 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.02.2024 / geändert 20.02.2024
Beitragende:	Prof. Dr. med. Fehm, Tanja [Gutachter] Prof. Dr. Rau, Tilman [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Primäre neuroendokrine Neoplasien der Mamma stellen eine seltene Entität dar, die sich durch eine spezifische Histomorphologie in Kombination mit der Expression neuroendokriner Marker auszeichnet. Die in der Literatur beschriebene Inzidenz neuroendokriner Differenzierung in invasiven Mammakarzinomen variiert zwischen < 0,1 % und 20 %. Obwohl die neuroendokrine Differenzierung ein seit fast sechs Dekaden bekanntes Phänomen beim Brustkrebs darstellt, wurde diese seltene Tumorgruppe erst 2003 von der WHO als eigenständige Entität definiert. Aufgrund des langen Fehlens offiziell formulierter, uniformer Definitionskriterien, der wiederholten Revision der WHO-Definition (2012, 2019) und des fehlenden Routineeinsatzes der spezifischen neuroendokrinen Marker Synaptophysin (SYN) und Chromogranin A (CgA), stellt die korrekte Diagnosestellung und die Einschätzung der exakten Inzidenz sowie des klinischen Verhaltens des neuroendokrinen Mammakarzinoms (NEMCA) eine Herausforderung dar. Zusätzlich erschwerend ist die zuletzt von der WHO beschlossene Exklusion des als Subtyp dieser heterogenen Tumorgruppe definierten invasiven Mammakarzinoms mit neuroendokriner Differenzierung. Ziel dieser retrospektiven Analyse war es Inzidenz, klinische Charakteristika und Krankheitsverlauf des NEMCAs anhand einer Kohorte von 30 Patientinnen des Universitätsklinikums Düsseldorf und einer literaturbasierten Studienauswertung zu evaluieren. Zudem wurde der Frage nach der optimalen Therapiestrategie für das NEMCA nachgegangen, da bisher die Implikation des neuroendokrinen Status für das klinische Management nicht abschließend geklärt ist. Zur Identifikation der NEMCA-Fälle wurden 465 Mammapräparate der zwischen 2002 und 2006 am Universitätsklinikum Düsseldorf therapierten Brustkrebspatienten systematisch immunhistochemisch mittels der neuroendokrinen Marker SYN und CgA reevaluiert. Auf diese Weise wurden 21 NEMCA-Fälle identifiziert. 9 weitere NEMCA-Fälle wurden durch eine Archivrecherche der Patientenakten von 2007 bis 2013 identifiziert. Die Inzidenz der NEMCA-Fälle betrug 4,5 % (21 von 465 Patienten) bzw. 0,8 % (9 von 1146 Patienten), sodass eine Inzidenz im Gesamtkollektiv von 1,9 % registriert wurde. Voraussetzung für die Inklusion in diese Arbeit war die neuroendokrine Markerexpression (SYN und/oder CgA) von > 50 % der Tumorzellen. Die systematische Literaturrecherche als Basis für den Studienvergleich wurde unter Benutzung der Literatur-Datenbank PubMed und der Suchbegriffe „neuroendocrine mamma tumor“, „neuroendocrine carcinoma mamma“ und „neuroendocrine breast cancer“ für den Zeitraum von 2000 bis 2018 durchgeführt und auf Studien mit primären NEMCA und einer Fallzahl ≥ 20 begrenzt. Das mediane Alter der NEMCA-Patienten des hier präsentierten Kollektivs betrug 61,5 Jahre. Alle Erkrankten des Kollektivs waren weiblich, die meisten darunter (80 %) postmenopausal, 67 % hatten T2-4 Tumoren und 40 % waren nodal-positiv. Eine Markerexpression von > 50 % lag für SYN in 93 % und für CgA in 50 % der Fälle des Kollektivs vor, wobei 40 % der Fälle beide genannten Marker in > 50 % der Tumorzellen exprimierten. Der dominante immunhistochemische Subtyp war mit 86 % Hormon-rezeptor (HR)-positiv/Her2-negativ, nur 7 % des Kollektivs waren Her2-positiv und 7 % triple-negativ. Ein positiver Somatostatinrezeptor (SSTR)-2A-Status wurde in 14 von 27 Fällen (52 %) identifiziert. Auf dieser Grundlage erhielten 5 Patientinnen eine spezifische SSTR-basierte Bildgebung (Octreoscan oder 68Ga-DOTATOC PET/CT) zum Ausschluss bzw. zur Bestätigung von Metastasen oder zur Evaluation der Therapieeffektivität. Eine spezifische Somatostatinanaloga-Therapie fand bei einer Stadium-II-Patientin mit diversen Komorbiditäten und bei einer Stadium-IV-Patientin Anwendung. Das mediane Gesamtüberleben im Kollektiv betrug 109 Monate (95% CI: 80-138 Monate), das mediane krankheits-freie Überleben 127 Monate (95% CI: 96-159 Monate) und die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 69 %. Das neuroendokrin differenzierte Mammakarzinom ist im Vergleich zum konventionell differenzierten Mammakarzinom als eine Tumorerkrankung mit einem durchschnittlich höheren Erkrankungsalter, höherem Grading und höherem TNM-Stadium sowie einer schlechteren Prognose assoziiert. Die neuroendokrine Differenzierung stellt einen unabhängigen negativen Prognosefaktor dar. Aufgrund der SSTR-2A-Expression in der Mehrheit dieser spezifischen Entität sind spezifische SSTR-basierte Diagnose- und in ausgewählten Fällen Therapieverfahren eine potentielle additive Option. Eine Routineerhebung des SSTR-Status neuroendokriner Mammakarzinome ist folglich sehr empfehlenswert. Primary neuroendocrine neoplasms of the breast represent a rare specific entity characterized by a specific neuroendocrine morphology in combination with the expression of neuroendocrine markers. The incidence of neuroendocrine differentiation in invasive breast cancer described in the literature varies between < 0.1 % and 20 %. Although neuroendocrine differentiation has been a long-known phenomenon in breast cancer for nearly six decades, this rare tumor group was only defined as a particular entity by the WHO in 2003. Due to the prolonged absence of officially formulated uniform definition criteria, the repeated revision of the WHO-definition (2012, 2019) and the lack of routine use of the specific neuroendocrine markers synaptophysine (SYN) and chromogranin A (CgA), the correct diagnosis and assessment of its exact incidence as well as its clinical behaviour is challenging. The recent exclusion of the invasive breast cancer with neuroendocrine differentiation (BC-NE) by the WHO, as a subtype of this heterogeneous tumor group, is an additional complication. The aim of this retrospective analysis was to evaluate the incidence, clinical characteristics, course of disease and treatment strategy of invasive BC-NE based on a cohort of 30 patients from the Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Duesseldorf, as well as to compare our results to previously published studies. In order to identify breast cancer cases with neuroendocrine differentiation, 465 specimens from breast cancer patients treated at the Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Duesseldorf, between 2002 and 2006 were systematically re-evaluated immunohistochemically using the neuroendocrine markers SYN and CgA. As an outcome 21 BC-NE cases were identified. 9 further BC-NE cases were identified by review of clinical records of breast cancer patients treated from 2007 to 2013. The incidence of BC-NE cases was 4.5 % (21 out of 465 patients) and 0.8 % (9 out of 1146 patients), respectively, resulting in an incidence of 1.9 % of the overall population. The prerequisite for inclusion in this work was the neuroendocrine marker expression of SYN and/or CgA in > 50 % of the tumor cells. The systematic literature search, as a basis for study comparison, was carried out using the PubMed literature database and the search terms “neuroendocrine mamma tumor”, “neuroendocrine carcinoma mamma” and “neuroendocrine breast cancer” for the period from 2000 to 2018 and limited to studies with primary neuroendocrine breast cancer and a case number ≥ 20. The median age of the BC-NE patients of the University of Duesseldorf was 61,5 years. All included patients were female, most of them (80 %) postmenopausal, 67 % had T2-4 tumors and 40 % were nodal-positive. Neuroendocrine marker expression of > 50 % positive tumor cells was present for SYN in 93 % and for CgA in 50 % of the cases, whereas 40 % of patients expressed both mentioned markers in > 50 % of tumor cells. The dominant immunohistochemical subtype was hormone receptor (HR)-positive/Her2-negative (86 %), 7 % were HR-positive/Her2-positive and 7 % triple-negative. Positive somatostatin receptor (SSTR)-2A-status was recorded in 14 out of 27 cases (52 %). Therefore, specific SSTR-based neuroendocrine imaging (octreoscan or 68Ga-DOTATOC PET/CT) was performed in 5 patients to exclude or confirm metastatic disease or to assess therapy response. Neuroendocrine-specific therapy using somatostatin analogues was administered to a patient diagnosed as stage II with various comorbidities and to a patient diagnosed as stage IV. Median overall survival was 109 months (95% CI: 80-138 months), median disease-free survival was 127 months (95% CI: 96-159 months) and the 5-year survival rate was 69 %. As a tumor disease with an average higher disease age, higher histological grading and higher TNM stage compared to conventionally differentiated breast cancer neuroendocrine breast cancer is associated with impaired prognosis. Neuroendocrine differentiation was shown to be an independent negative prognostic factor. Due to the SSTR-2A-expression in most of these tumors, a specific SSTR-based diagnostic and, in selected cases, therapeutic procedures are an additional option. A routine survey of SSTR-status in neuroendocrine breast cancer is therefore highly recommended.
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Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	04.03.2024
Dateien geändert am:	04.03.2024
Promotionsantrag am:	21.06.2023
Datum der Promotion:	06.02.2024