Dokument: Die Rolle der VEGF-Rezeptoren im Degenerationsprozess von Aortenklappen
| Titel: | Die Rolle der VEGF-Rezeptoren im Degenerationsprozess von Aortenklappen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=65003 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240301-075607-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Pfaff, Melissa Maria [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Akhyari, Payam [Betreuer/Doktorvater] PD Dr. med. Mayer, Felix [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Bei der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung (Calcific aortic valve disease - CAVD) handelt es sich um einen aktiven Prozess, der neben der Akkumulation von Lipiden, Inflammation und der Ablagerung von Kalzium auch die Bildung neuer Blutgefäße innerhalb der Aortenklappe (AK) beinhaltet. Diese Entstehung neuer Blutgefäße wird regelmäßig in degenerierten Aortenklappen beobachtet, dennoch ist ihre Funktion noch nicht vollständig
erforscht und nicht eindeutig geklärt, ob Blutgefäße die Entstehung einer CAVD beschleunigen oder verlangsamen. Als Signalmolekül wird der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) mit seinen Rezeptoren als wichtiger Vermittler bei Angiogenese und Vaskulogenese angesehen, trotzdem ist die Rolle bei der Entstehung der CAVD noch ungeklärt. In vorangegangenen Studien zeigte sich die Expression des Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptors-2 (VEGFR-2) in degenerierten humanen AK erhöht, weitestgehend unerforscht sind Unterschiede der Expression bei verschiedenen Degenerationsgraden und zu verschiedenen Zeitpunkten im Verlauf der CAVD. Das Ziel dieser Arbeit war die Rolle der VEGFR im Kalzifizierungsprozess von AK genauer zu verstehen und herauszufinden, inwieweit sie an dem Prozess der Degeneration beteiligt sind. Hierzu wurde die mRNA-Expression der VEGFR mittels Real-Time- Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) in makroskopisch unveränderten, fibrotischen und kalzifizierten humanen AK untersucht und ein Modell entwickelt, welches nach dessen Validierung ermöglichte, die mRNA-Expression mittels RT-PCR von VEGFR im Zuge fortschreitender Degeneration oviner AK genauer zu analysieren. In der vorliegenden Arbeit konnte eine signifikante Erhöhung der mRNA-Expression von VEGFR-1 und -2, sowie des Korezeptors Neuropilin-1 (NRP-1) in degenerierten humanen AK nachgewiesen werden und genauere Analysen zeigten eine positive Korrelation zwischen einer Hochregulation der Rezeptoren, Kalzifizierung und Gefäßneubildung. In einem daraufhin entwickelten in-vitro Modell zur Kultivierung oviner AK-Taschen konnte zunächst mittels histologischer Untersuchungen zu Degeneration und Kalzifizierung, mRNAExpressions- und Proteinanalyse pro-degenerativer Marker gezeigt werden, dass eine Degeneration in-vitro herbeiführbar war. Nach 28 Tagen Kultivierung zeigten die AK-Taschen eine fortschreitende Degeneration mit Kalzifizierung, jedoch konnten weder Gefäßneubildungen noch eine Hochregulation der VEGFR beobachtet werden. Insgesamt bilden die vorliegenden Ergebnisse eine Grundlage, sowohl die komplexen Mechanismen der CAVD und die Rolle der Neoangiogenese in diesem Prozess genauer zu verstehen, als auch präzisere Analysen anzuschließen, um zukünftig Therapien zu entwickeln, die eine Entstehung einer CAVD aufhalten oder verlangsamen.Calcific aortic valve disease (CAVD) is an active process that includes lipid accumulation, inflammation and calcium deposition and also the formation of new blood vessels within the aortic valve. This formation of new blood vessels is regularly observed in degenerated aortic valves, but their function has not been fully resolved yet and it is still unknown whether blood vessels accelerate or slow down the development of CAVD. As a signaling molecule, the vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors (VEGFR) are regarded as important mediators in angiogenesis and vasculogenesis, but the role in the development of CAVD is still unclear. In previous studies, the expression of the vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) was shown to be increased in degenerated human aortic valve leaflets but differences in expression at different degrees and times of degeneration in the progress of CAVD are largely unexplored. The aim of this work was the better understanding of the role of VEGFR in the calcification process of aortic valves and to find out their involvement in the progress of degeneration. For this purpose, the mRNA expression of VEGFR was examined by using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) in macroscopically unchanged, fibrotic and calcified human aortic valves and a model was developed which, after validation, enabled the mRNA expression of VEGFR in ovine aortic valves via RT-PCR to analyze it more precisely during the degeneration progress. In this work a significant upregulation of VEGFR-1 and -2 as well as their coreceptor neuropilin-1 (NRP-1) could be demonstrated in degenerated human aortic valves and more detailed analyzes showed a positive correlation between upregulation of the receptors, calcification and new blood vessel formation. A novel in-vitro model for the cultivation of ovine aortic valve leaflets was developed and validated via histological examinations on degeneration and calcification, gene expression and protein analysis of pro-degenerative markers. After 28 days of cultivation, the aortic valve leaflets showed progressive degeneration and calcification, but neither new vessel formation nor upregulation of VEGFR could be observed. Overall, the present results could form a basis for a more precise understanding of the complex mechanisms of CAVD and the role of neoangiogenesis in this process. It could help in the future to find therapies to stop or slow down the development of CAVD. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 01.03.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 01.03.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 08.08.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.02.2024 |
