Dokument: Umfassende Charakterisierung der Entwicklung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis und Identifikation von Merkmalen, die mit ihrer Progression korrelieren

Titel:	Umfassende Charakterisierung der Entwicklung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis und Identifikation von Merkmalen, die mit ihrer Progression korrelieren
Weiterer Titel:	Comprehensive characterization of the development of non-alcoholic steatohepatitis and identification of features that correlate with its progression
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64991
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240223-113203-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Malms, Moritz Claudio [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 49,99 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.02.2024 / geändert 19.02.2024
Beitragende:	Prof. Dr. med. Bode, Johannes G. [Gutachter] PD Dr. med. Reifenberger, Julia [Gutachter]
Stichwörter:	NASH, Steatohepatitis, MASH, MAFLD, MASLD, Makrophagen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Metabolisch assoziierte Fettlebererkrankungen (MAFLD), die bislang unter der Überschrift nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen (NAFLD) zusammengefasst wurden, sind mit einem Anstieg der globalen Prävalenz auf aktuell ca. 25% eine der häufigsten Ursachen chronischer Lebererkrankungen. So verkörperte die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) im Jahr 2013 auf der Warteliste für eine Lebertransplantation bereits die zweithäufigste Indikation zur Listung. Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist, zum Teil auch durch die u.a. im Hinblick auf den tolerierten Alkoholkonsum ungenaue Definition einer NAFLD bzw. NASH bedingt, nur unvollständig verstanden und komplex. Ziel der vorliegenden Untersuchungen war die Etablierung eines sorgfältig charakterisierten präklinischen Mausmodells einer durch eine hyperkalorische Diät bedingten metabolisch assoziierten Fettlebererkrankung, die in dem gewählten Modell tatsächlich einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung entspricht. Die zur Fütterung eingesetzte hochkalorische Diät wurde hierbei im Hinblick auf den Fett- und Kohlenhydratanteil sowie die Zusammensetzung der Kohlenhydrate so gewählt, dass sie in etwa die Kost widerspiegelt, die in den westlichen Industrienationen führend der Zunahme an Adipositas zugrunde liegt. Abgesehen von Korrelationsanalysen wurde ein besonderes Augenmerk auf die zeitaufgelöste Analyse von Veränderungen der Makrophagen im Verlauf der Entwicklung einer NAFLD und ihrer Progression zur NASH gelegt und in diesem Zusammenhang auch auf die weitere Analyse der Entwicklung sogenannter kronenartiger Strukturen, die ringförmigen Strukturen entsprechen, welche sich aus Makrophagen zusammensetzen. Neben der Etablierung einer gut charakterisierten Kontrollkohorte, die eine wichtige Grundlage für zukünftige Projekte der Arbeitsgruppe darstellt, waren die wichtigsten Ergebnisse der Untersuchungen, dass neben Körpergewicht, Ballonierung und Steatose-Score insbesondere die Zunahme von kronenartigen Strukturen, die CD11b+ Zellen enthalten, mit der Entwicklung einer Fibrose korreliert. Bemerkenswert ist auch, dass sich unter der gewählten westlichen Diät zwar eine Fibrose entwickelt, diese aber auch nach vergleichsweise längeren Fütterungszeiten von bis zu 40 Wochen keine ausgeprägten Formen oder gar das Vollbild einer Zirrhose erreicht. Metabolically associated fatty liver disease (MAFLD), currently still also grouped under the term non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), is one of the most common causes of chronic liver disease, with an increase in global prevalence to currently around 25%. As a result, non- alcoholic steatohepatitis (NASH) was already the second most common indication for inclusion in the liver transplant waiting list in 2013. The underlying pathomechanism is complex and incompletely understood, in part because of imprecise definitions of NAFLD or NASH, such as tolerated alcohol consumption. The aim of the present studies was to establish a cohort of a carefully characterized preclinical mouse model of metabolically associated fatty liver disease induced by a hypercaloric diet representing a "true" nonalcoholic fatty liver disease. The high-calorie diet used for feeding was selected in terms of fat and carbohydrate content and composition to roughly reflect the diet underlying the increase in obesity in Western industrialized nations. Beyond correlation analyses, special attention was paid to the time-resolved analysis of changes in macrophages during the development of NAFLD and its progression to NASH and, in this context, to the further analysis of the development of so- called crown-like structures, which correspond to ring-like structures composed of macrophages. In addition to establishing a well-characterized control cohort, which is an important basis for future projects of the research group, the most important findings of the studies were that, in addition to body weight, ballooning and steatosis score, the increase of crown-like structures containing CD11b+ cells in particular correlate with the development of fibrosis. It is also noteworthy that although fibrosis develops under the chosen Western diet, it does not reach pronounced forms or even full-blown cirrhosis even after comparatively longer feeding periods of up to 40 weeks.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	23.02.2024
Dateien geändert am:	23.02.2024
Promotionsantrag am:	12.06.2023
Datum der Promotion:	15.02.2024