Dokument: The role of cardiomyocyte calcium handling for the impaired contractile function after myocardial infarction in diabetic and nondiabetic hearts
| Titel: | The role of cardiomyocyte calcium handling for the impaired contractile function after myocardial infarction in diabetic and nondiabetic hearts | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64958 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240223-111245-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Srivastava, Tanu [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Univ.-Prof.Dr. Schmitt, Joachim [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Cardiomyocyte, myocardial infarction, sarcomere, ischemia reperfusion | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ischemia and reperfusion (I/R) impair myocardial contractile function not only in the infarct zone but also in non-infarcted regions, i.e., the remote myocardium (RM). We hypothesized that type 2 diabetes mellitus (T2DM) impairs electromechanical coupling and sarcomere function and thereby impedes important adaptive remodeling processes after I/R. The present study aimed to
investigate (i) the sarcomere function and intracellular Ca2+ kinetics of a genetic mouse model of T2DM (db/db) 10 days after I/R, (ii) whether diet-induced obesity (DIO) plays a causal role in contractile dysfunction of cardiac myocytes and (iii) to test the hypothesis that the cardioprotective effects of remote ischemic preconditioning (RIC) by transient ischemia to one arm of healthy human probands involve alterations to myocyte Ca2+ homeostasis and/or cardiomyocyte contractile function on the sarcomere level. Measurements of Ca2+ kinetics and sarcomere function in cardiomyocytes isolated from the remote myocardium of db/db mouse hearts 10 days after I/R revealed that myocyte Ca2+ transients are smaller, and Ca2+ kinetics are slowed, particularly after β-adrenergic stimulation of cells, compared to cells isolated from non-diabetic heterozygous db/+ control mice. However, sarcomere function was impaired only by trend. The additive effects of I/R and T2DM on myocyte Ca2+ homeostasis may contribute to the poor clinical outcome of patients with diabetes mellitus after myocardial infarction. Diet-induced obesity has been described to impair myocardial performance. Thus, this study was performed to determine the interplay between DIO and intracellular Ca2+ properties and to compare the results from this model of pre-diabetes to the data obtained in db/db mice. Male C57BL/6 mice were fed a diabetogenic diet for 9 weeks. Unlike db/db mice, the intracellular Ca2+ kinetics and the amplitude of the Ca2+ transients were not depressed by the diabetogenic diet compared to control mice on regular chow. These findings show that neither obesity nor hyperglycemia alone are sufficient to impair myocyte Ca2+ transport. RIC is known to reduce infarct size and to improve cardiac contractile function after I/R in animal models. In this study, mouse cardiomyocytes were incubated with serum dialysates obtained from human probands before and after RIC before cells were subjected to hypoxia and reoxygenation. Ca2+ transients were higher and intracellular Ca2+ kinetics was faster after RIC for all 10 sample pairs. For sarcomere length, there was a trend towards enhanced contraction and relaxation of cells. The results provide a good basis for evaluating the role of myocyte Ca2+ homeostasis for the positive inotropic effects induced by conditioned plasma. It can be concluded that humoral factors released by healthy human individuals upon RIC enhance cardiomyocyte Ca2+ cycling after transient hypoxia. These effects may play a critical role in RIC-induced protection of the heart from I/R injury.Ischämie und Reperfusion (I/R) beeinträchtigen die kontraktile Funktion des Myokards nicht nur in der Infarktzone, sondern auch in den nicht-infarzierten Regionen, dem sogenannten remote Myokard (RM). Wir stellten die Hypothese auf, dass Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) die elektromechanische Kopplung und die Funktion der Sarkomere beeinträchtigt und dadurch wichtige adaptive Prozesse im Myokard nach I/R verhindert. Ziel der vorliegenden Studie war es, (i) die Sarkomerfunktion und die intrazelluläre Ca2+-Kinetik in einem genetischen Mausmodell für T2DM (db/db) 10 Tage nach I/R zu analysieren, (ii) zu untersuchen, ob eine diät-induzierte Adipositas (DIO) eine kausale Rolle für die kontraktilen Dysfunktion von Herzmuskelzellen spielt, und (iii) die Hypothese zu testen, dass die kardioprotektiven Effekte der ischämischen Fernkonditionierung (RIC) durch transiente Ischämie an einem Arm gesunder Probanden mit Veränderungen der Sarkomerfunktion und/oder der Ca2+-Homöostase der Myozyten einhergehen. Messungen der Ca2+-Kinetik und der Sarkomerfunktion in Kardiomyozyten des remote Myokards von db/db-Mäusen 10 Tage nach I/R ergaben, dass die Ca2+-Transienten kleiner und die Ca2+- Kinetik langsamer waren als in Zellen aus nicht-diabetischen heterozygoten db/+-Kontrolltieren, vor allem nach β-adrenerger Stimulation der Zellen. Die Sarkomerfunktion war dagegen nur tendenziell schlechter. Die additiven Effekte von I/R und T2DM auf die Ca2+-Homöostase der Myozyten könnte zu dem schlechten klinischen Verlauf von Diabetikern nach Myokardinfarkt beitragen. In der Literatur wurde beschrieben, dass DIO die Herzmuskelfunktion beeinträchtigt. In dieser Studie wurden daher die Wechselwirkungen zwischen DIO und dem intrazellulären Ca2+- Transport untersucht und die Ergebnisse dieses Mausmodells für Prä-Diabetes mit den Daten der db/db-Mäuse verglichen. Männliche C57BL/6-Mäuse wurden 9 Wochen lang mit einer diabetogenen Diät gefüttert. Anders als bei db/db-Mäusen wurden die intrazelluläre Ca2+-Kinetik und die Amplitude der Ca2+-Transienten durch die diabetogene Ernährung im Vergleich zu Kontrollen mit normalem Futter nicht reduziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass weder Adipositas noch Hyperglykämie alleine ausreichend sind, um den myozytären Ca2+-Transport so wie im db/db-Modell für Typ-2-Diabetes zu beeinträchtigen. In Tiermodellen verringert RIC die Infarktgröße und verbessert die kontraktile Funktion des Herzens nach I/R. In dieser Studie wurden Maus-Kardiomyozyten mit Serum-Dialysaten aus gesunden humanen Probanden vor und nach RIC inkubiert und anschließend transienter Hypoxie ausgesetzt. In allen 10 Proben-Paaren waren die Ca2+-Transienten höher und die intrazelluläre Ca2+-Kinetik durch RIC beschleunigt. Die Sarkomerfunktion zeigte dagegen nur geringe Veränderungen. Die Ergebnisse bieten eine Grundlage für die Bewertung der Rolle der myozytären Ca2+-Homöostase für die durch konditioniertes Plasma induzierten positiv inotropen Effekte. Diese Befunde zeigen, dass humorale Faktoren, die von gesunden Menschen bei RIC freigesetzt werden, speziesübergreifend den Ca2+-Kreislauf der Kardiomyozyten nach transienter Hypoxie beschleunigen können. Diese Effekte könnten eine wichtige Rolle beim RIC-induzierten Schutz des Herzens vor I/R-Schäden spielen. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 23.02.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 23.02.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 05.09.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.02.2024 |
