Dokument: Einfluss von Typ 2 Diabetes Mellitus auf die myokardiale Mitochondrienfunktion und das Langzeitüberleben von Herztransplantatempfängern
| Titel: | Einfluss von Typ 2 Diabetes Mellitus auf die myokardiale Mitochondrienfunktion und das Langzeitüberleben von Herztransplantatempfängern | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64735 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240206-132250-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Moos, Constanze [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Polzin, Amin [Gutachter] PD Dr. med. Buchbender, Christian [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Trotz kontinuierlicher Fortschritte medikamentöser und interventioneller Therapieoptionen, ist die Herztransplantation (HTX) weiterhin der Goldstandard zur Behandlung terminal herzinsuffizienter Patienten. Insbesondere durch die Einnahme der diabetogenen immunsuppressiven Medikation ist die Prävalenz des Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) unter HTX-Empfängern hoch. Ein negativer Einfluss von T2DM auf das Überleben nach HTX ist zu vermuten, bisher jedoch nicht systematisch untersucht. Auch in der Gesamtbevölkerung stellt T2DM durch die steigende Inzidenz und hohe Mortalität, insbesondere durch kardiovaskuläre Erkrankungen, eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem dar. Die Entwicklung einer Herzinsuffizienz in Patienten mit T2DM, unabhängig von traditionellen Risikofaktoren, wird als diabetische Kardiomyopathie bezeichnet. Die zugrunde liegende Pathophysiologie ist komplex, Alterationen der myokardialen Mitochondrienfunktion wird eine wichtige Rolle zugeschrieben. Die Untersuchung des Einflusses einer diabetischen Stoffwechsellage des HTX-Empfängers auf die Mitochondrienfunktion eines gesunden Spenderherzens im längerfristigen zeitlichen Verlauf könnte somit Rückschlüsse auf die Pathophysiologie der diabetischen Kardiomyopathie und der Diabetes-assoziierten Mortalität in HTX-Empfängern erlauben.
Mit dem Ziel, die prognostische Wertigkeit der mitochondrialen Respiration auf das langfristige Überleben nach HTX in Patienten mit und ohne T2DM zu charakterisieren, formulierten wir folgende Hypothesen: 1) Die Kapazität der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) in myokardialen Mitochondrien von Patienten mit T2DM sinkt im zeitlichen Verlauf verglichen mit Empfängern mit normaler Glukosetoleranz. 2) Eine verringerte OXPHOS-Kapazität ist assoziiert mit verringerter myokardialer Funktion. 3) Eine verringerte OXPHOS-Kapazität in HTX-Empfängern beeinflusst Mortalität, Hospitalisierungen und Abstoßungs-Episoden. In diese monozentrische, prospektive, klinische Studie wurden 101 HTX-Empfänger eingeschlossen, die im Rahmen der standardisierten Nachsorge zur Endomyokardbiopsie vorstellig wurden. In den entnommenen Herzmuskelproben wurde, zusätzlich zur leitliniengerechten histologischen und immunhistochemischen Abstoßungsdiagnostik, die myokardiale Mitochondrienfunktion mittels hochauflösender Respirometrie untersucht. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LV-EF) wurde mittels Kardio-MRT bestimmt. Zur metabolischen Charakterisierung der Patienten wurden Serumparameter des Glukosestoffwechsels ermittelt, sowie ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt. Gemäß den Kriterien der American Diabetes Association teilten wir die Patienten in die Gruppen Non-DM (n = 24), Prädiabetes (n = 38) und T2DM (n = 40) ein. Die Gruppen wiesen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Zeit seit HTX (p = 0,98), des Alters (p = 0,06) und der LV-EF (p = 0,37) auf. Nur in der T2DM-Gruppe war die Zeit seit HTX signifikant mit einer geringeren mitochondrialen Respiration assoziiert (n = 101, p < 0,05, Hypothese 1). Die mitochondriale Respiration korrelierte positiv mit der LV-EF (n = 39, p = 0,04, Hypothese 2). In Kaplan-Meier-Analysen stellte die Mitochondrienfunktion keinen signifikanten Prädiktor für Mortalität, Hospitalisierungen oder Abstoßungsepisoden dar (p > 0,05, Hypothese 3), allerdings zeigte sich deskriptiv eine höhere Mortalität und ein Nachteil im hospitalisierungsfreien Überleben für Patienten mit geringerer Respiration. T2DM war mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (p = 0,04). T2DM ist im längerfristigen Verlauf nach HTX mit einer verringerten Mitochondrienfunktion assoziiert und stellt einen negativen Prädiktor des Outcomes in HTX-Empfängern dar. Auch in transplantierten Herzen zeigen sich für die diabetische Kardiomyopathie beschriebene pathologische Alterationen des myokardialen mitochondrialen Stoffwechsels und stellen einen möglichen neuen Ansatzpunkt in der pharmakologischen Langzeittherapie nach HTX dar.Despite recent advances of pharmacological and interventional therapies, heart transplantation still is the gold standard for treatment of terminal heart failure. Especially due to the use of diabetogenic immunosuppressive medication, prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is high among heart transplant recipients. A negative impact of T2DM on survival after heart transplantation is to be assumed, but systematic analyses are still lacking. In the general population T2DM, with its rising incidence and high mortality, particularly owing to cardiovascular disease, is a growing burden for the healthcare system. The development of heart failure in patients with T2DM, independently of traditional risk factors, is called diabetic cardiomyopathy. The underlying pathophysiology is complex, but alterations of myocardial mitochondrial function are believed to be an important factor. An investigation of the impact of the heart transplant recipients´ diabetic metabolism on long-term mitochondrial function of a healthy donor heart could give insights on the pathophysiology of diabetic cardiomyopathy and on diabetes-associated mortality in heart transplant recipients. Aiming to characterize the prognostic value of mitochondrial respiration on long-term survival after heart transplantation, we hypothesized: 1) The capacity of oxidative phosphorylation (OXPHOS) in myocardial mitochondria of patients with T2DM declines over time in comparison to recipients with normal glucose-tolerance. 2) A reduced OXPHOS-capacity is associated with reduced myocardial function. 3) A reduced OXPHOS-capacity in heart transplant recipients has an impact on mortality, hospitalizations, and rejection episodes. This monocentric, prospective, clinical trial included 101 heart transplant recipients who were admitted for endomyocardial biopsy during standardized follow-up. In addition to guideline-oriented histological and immunohistochemical diagnostics of rejection, the obtained biopsies were analyzed by use of high resolution respirometry. Left ventricular ejection fraction (LV-EF) was assessed by cardiac-MRI. For metabolic characterization of the patients, serum parameters of glucose metabolism were determined, and an oral glucose tolerance test was performed. In accord with the criteria by the American diabetes association, the patients were divided into the following groups: non-DM (n = 24), prediabetes (n = 38) und T2DM (n = 40). The groups showed no significant differences concerning time since transplantation (p = 0,98), age (p = 0,06) und LV-EF (p = 0,37). Only in the T2DM-group, there was a significant association of time since transplantation and lower mitochondrial respiration (n = 101, p < 0,05, hypothesis 1). Mitochondrial respiration correlated positively with LV-EF (n = 39, p = 0,04, hypothesis 2). The Kaplan-Meier-Analyses did not prove mitochondrial respiration to be a significant predictor of mortality, hospitalization, or rejection (p > 0,05, hypothesis 3). However, even though it did not reach statistical significance, there was a higher mortality and reduced hospitalization-free survival in patients with lower mitochondrial respiration. T2DM was associated with increased mortality (p = 0,04). In the long-term course after heart transplantation, T2DM is associated with reduced mitochondrial function and is a negative predictor for the outcome of heart transplant recipients. Similar to diabetic cardiomyopathy, transplanted hearts also express alterations of myocardial mitochondrial function, showing a possible new starting point for long-term pharmacological therapy after heart transplantation. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.02.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 06.02.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.07.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 23.01.2024 |
