Dokument: Entwicklung eines Vakzins für die Parkinson- Krankheit
| Titel: | Entwicklung eines Vakzins für die Parkinson- Krankheit | |||||||
| Weiterer Titel: | Development of a vaccine for Parkinson's disease | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64675 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20240201-140315-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Pesch, Verena [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Tamgüney, Erdem Gültekin [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Parkinson-Krankheit, Vakzin, Alpha-Synuclein | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Morbus Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Da das Alter ein wichtiger Faktor bei der Erkrankung ist und es bisher keine Heilung oder Prävention gibt, ist diese Erkrankung bei einer alternden Bevölkerung ein zentrales Thema. Die Krankheit wird durch die Oligomerisierung und die Fibrillierung des Proteins α-Synuclein charakterisiert. Diese geformten Oligomere rekrutieren dann weitere Monomere und führen durch unterschiedliche toxische Effekte zum Zelltod von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra.
Da aktuell nur eine symptomatische Behandlung verfügbar ist, wäre eine Prävention oder Behandlung in Form eines Impfstoffs von hoher Bedeutung. Dazu gibt es bereits einige Immunisierungsversuche sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien. Immunisierungsversuche gegen das native α-Synuclein konnte auch bereits eine gute Wirksamkeit in Mausmodellen zeigen. Allerdings konnten diese Impfstoffe nicht in die klinische Phase übertragen werden, da die Gefahr von Autoimmunreaktionen zu groß ist. Später ist man dazu übergegangen kürzere Epitope von α-Synuclein zu verwenden, sodass keine Autoimmunreaktion durch T-Helferzellen entsteht. Einen ähnlichen Ansatz wurde auch in dieser Arbeit verfolgt. Dafür wurde das fibrillenbildende Pilzprion HET-s so verändert, dass die Außenseite der Fibrillen vier verschiedenen Epitopen auf Basis von synthetischen α-Synuclein Fibrillen ähneln. Diese wurden dann zu einem quadrivalenten Impfstoff kombiniert. Die Wirksamkeit wurde dann in dem TgM83-Mausmodell getestet. Die geimpften Mäuse nahmen hier länger an Gewicht zu, hatten eine signifikant längere Lebensspanne und zeigten bei motorischen Verhaltenstests eine bessere Leistung als die ungeimpften Tiere. Daraus lässt sich schließen, dass die Impfung den Beginn der Erkrankung hinauszögert. Später erkranken auch die geimpften Tiere und zeigen dann die gleiche Pathologie und Entzündungsreaktionen wie die ungeimpften Tiere. Letztendlich zeigt diese Arbeit auch, dass die gebildeten Antikörper in den Mausseren sehr gut die Vakzine, α-Synuclein Fibrillen und auch Gehirn-Homogenate von Patienten verschiedener Synucleinopathien erkennen. Gerade das letztgenannte gibt starke Hinweise darauf, dass dieser Impfstoff auch in klinischen Studien eine gute Wirksamkeit zeigen kann, da offensichtlich die Antikörper humanes pathogenes α-Synuclein erkennen.Parkinson's disease is one of the most common neurodegenerative diseases. As age is an important factor in the disease and there is currently no cure or prevention, this disease is a key issue in an ageing population. The disease is characterised by oligomerisation and fibrillation of the protein α-synuclein. These formed oligomers then recruit further monomers and lead to the cell death of dopaminergic neurones in the substantia nigra through various toxic effects. As only symptomatic treatment is currently available, prevention or treatment in the form of a vaccine would be of great importance. Several immunisation trials have already been carried out in both preclinical and clinical studies. Immunisation trials against the native α-synuclein have also already shown good efficacy in mouse models. However, these vaccines could not be transferred to the clinical phase as the risk of autoimmune reactions is too high. Later, it was decided to use shorter epitopes of α-synuclein so that no autoimmune reaction by T-helper cells occurs. A similar approach was also pursued in this work. The fibril-forming fungal prion HET-s was modified so that the outside of the fibrils resemble four different epitopes based on synthetic α-synuclein fibrils. These were then combined to form a quadrivalent vaccine. The efficacy was then tested in the TgM83 mouse model. The vaccinated mice gained weight for longer, had a significantly longer lifespan and performed better in motor behaviour tests than the unvaccinated animals. It can therefore be concluded that vaccination delays the onset of the disease. Later, the vaccinated animals also fall ill and then show the same pathology and inflammatory reactions as the unvaccinated animals. Finally, this work also shows that the antibodies formed in the mouse sera recognise the vaccines, α-synuclein fibrils and also brain homogenates from patients with different synucleinopathies very well. The latter in particular gives strong indications that this vaccine can also show good efficacy in clinical trials, as the antibodies obviously recognise human pathogenic α-synuclein. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Physikalische Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 01.02.2024 | |||||||
| Dateien geändert am: | 01.02.2024 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.10.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 19.12.2023 |
