Dokument: Dextrorphan uncovers a role of the serine-linked mitochondrial one-carbon metabolism in pancreatic islet cell survival at the expense of secretory function

Titel:	Dextrorphan uncovers a role of the serine-linked mitochondrial one-carbon metabolism in pancreatic islet cell survival at the expense of secretory function
Weiterer Titel:	Dextrorphan enthüllt eine Rolle des Serin-verknüpften mitochondriellen Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels im Überleben von pankreatischen Inselzellen auf Kosten der sekretorischen Funktion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64459
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20240102-104054-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pelligra, Angela [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 13,89 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.12.2023 / geändert 19.12.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Eckhard Lammert [Betreuer/Doktorvater] Belgardt, Bengt-Frederik [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Diabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic disorder characterized by elevated blood glucose (BG) levels and progressive beta cell failure. Although various medications are available, currently there is no treatment that can halt or reverse the progressive loss of beta cell functionality and cell death. Due to its positive effects on pancreatic islet cell functionality and survival, the N-Methyl-D-Aspartate receptor (NMDAR) antagonist dextrorphan (DXO) is considered a potential antidiabetic drug. However, the effects of DXO strikingly depend on the treatment’s duration and concentration. While acute treatment increases glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), chronic high-dose treatment induces islet dysfunction and enhances cell survival against cytokine-induced cell death and the beta cell toxin streptozotocin (STZ). Previous studies uncovered a correlation between DXO-induced islet cell dysfunction and the upregulation of ER stress marker activating transcription factor 4 (Atf4) and serine-linked mitochondrial one-carbon metabolism (mtOCM) genes, suggesting a metabolic adaptation, which improves the islet cell redox state at the expense of the GSIS. In this study, the dual effects of acute and chronic DXO treatment on GSIS and cell survival in pancreatic islets were investigated. Through glycolytic flux analyses, a previously hypothesized metabolic pathway underlying the DXO-induced effects was validated, revealing a shift of the glycolytic flux from the tricarboxylic acid (TCA) cycle towards serine synthesis upon chronic high-dose treatment. Gain-of-function (GoF) and Loss-of-function (LoF) experiments demonstrate that ATF4 acts as key regulator of the glucose flux and serine-linked mtOCM gene expression levels. Finally, this study demonstrates that the uncovered metabolic pathway serves as a general protective molecular mechanism of islet cells in response to insulin hypersecretion and that its activation is not limited to DXO treatment only. In summary, this study reveals that islet cells prioritize cellular survival over secretory function by enhancing serine-linked mtOCM activity, to mitigate stress-induced damage. This novel insights about the interplay between islet cell protection and functionality contribute to a better understanding of islet cell physiology and point to the possibility that halting and reversing the progression of islet cell demise is generally possible by attenuating insulin hypersecretion and islet cell stress. These findings potentially pave the way for preventive or curative treatments of the pathophysiology of DM. Diabetes mellitus (DM) ist eine chronische Stoffwechselstörung, die sich durch erhöhte Blutzuckerspiegel und fortschreitenden Funktionsverlust der Beta-Zellen auszeichnet. Obwohl verschiedene Medikamente verfügbar sind, gibt es derzeit kein Mittel, das den fortschreitenden Funktionsverlust und das Absterben der Beta-Zellen aufhalten oder rückgängig machen könnte. Aufgrund seiner positiven Wirkungen auf die Funktion und das Überleben der pankreatischen Langerhans Inselzellen gilt der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-Antagonist Dextrorphan (DXO) als potenzielles Antidiabetikum. Die Wirkungen von DXO sind jedoch von der Behandlungsdauer abhängig. Während eine akute Behandlung die Glukose-stimulierte Insulinausschüttung (GSIS) erhöht, führt eine chronische Hochdosisbehandlung zu einer Fehlfunktion der Beta-Zellen und verbessertem Überleben der Zellen gegenüber Zytokin-ausgelöstem Zelltod und dem Beta-Zellgift Streptozotocin (STZ). Vorherige Studien zeigten eine Korrelation zwischen der DXO-induzierten Inselzelldysfunktion und der Hochregulierung des ER-Stress-Markers activating transcription factor 4 (Atf4), sowie der Serin-verknüpften mitochondriellen Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel-(mtOCM)-Gene. Diese deuten auf eine metabolische Anpassung hin, die den Redox-Status der Inselzellen auf Kosten der Glukose-induzierten Insulinausschüttung (GSIS) verbessert. In dieser Studie wurden die dualen Effekte der akuten und chronischen DXO-Behandlung auf die GSIS und das Zellüberleben der pankreatischen Inselzellen untersucht, wobei auf vorherige Erkenntnisse aufgebaut wurde. Analysen des glykolytischen Flusses konnten einen zuvor hypothesierten Stoffwechselweg validieren, über den DXO seine Effekte induzieren könnte, wobei eine Verschiebung des glykolytischen Flusses vom Tricarbonsäurezyklus (TCA) zur Serinsynthese festgestellt wurde. GoF- und LoF-Experimente zeigten, dass ATF4 als Schlüsselregulator für den Glukosefluss und die Expression der Serin-verknüpften mtOCMGene wirkt. Schließlich zeigt diese Studie, dass der aufgedeckte Stoffwechselweg als allgemeiner Schutzmechanismus der Inselzellen vor der Hypersekretion von Insulin fungiert und nicht allein auf die Behandlung mit DXO beschränkt ist. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass Inselzellen das zelluläre Überleben gegenüber der sekretorischen Funktion priorisieren, indem sie die Aktivität des mtOCM steigern, um stressbedingte Schäden bewältigen zu können. Diese neuen Erkenntnisse über das Zusammenspiel zwischen Inselzell-Schutz und deren Funktionalität tragen zu einem besseren Verständnis der Inselzell-Physiologie bei und deuten auf die Möglichkeit hin, dass das fortschreitende Absterben der Inselzellen durch das Verringern der Insulin-Hypersekretion und des Inselzellstresses grundsätzlich zu stoppen oder umzukehren ist. Dies könnte möglicherweise den Weg für präventive oder kurative Behandlungen der Pathophysiologie des DM ebnen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	02.01.2024
Dateien geändert am:	02.01.2024
Promotionsantrag am:	05.10.2023
Datum der Promotion:	14.12.2023