Dokument: Rolle des Mas-Rezeptors auf die Angiotensin-II-induzierte Druckantwort in Nieren von Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen
| Titel: | Rolle des Mas-Rezeptors auf die Angiotensin-II-induzierte Druckantwort in Nieren von Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64381 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20231218-084459-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ishak, Bassam [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | PD Dr. med. Stegbauer, Johannes [Gutachter] Dr. Temme, Sebastian [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Dyslipidämie ist ein Risikofaktor für die Entstehung der endothelialen Dysfunktion. Diese ist eine Vorstufe der Atherosklerose. Das Renin-Angiotensin-System mit der Achse Angiotensin-konvertierendes Enzym/Angiotensin II/ Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 trägt zur Entwicklung der endothelialen Dysfunktion durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und Aktivierung von p38-mitogenaktivierten Proteinkinasen bei. Die alternative Achse um Angiotensin-konvertierendes Enzym 2/Angiotensin-(1–7) scheint einen protektiven Einfluss zu haben. Unbekannt ist jedoch, ob Ang-(1–7) diese Gegenregulation über den Mas-Rezeptor vermittelt.
Apolipoprotein-E-defiziente Mäuse, ein Tiermodell für Dyslipidämie mit starker Neigung zu Atherosklerose, zeigen auf Ang II eine verstärkte Vasokonstriktion mit beeinträchtigter Gefäßfunktion. Die chronische Behandlung mit Ang-(1–7) verbessert die renale endotheliale Dysfunktion von ApoE(-/-)-Mäusen unter fettreicher Ernährung. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des Mas-Rezeptors bei der Ang-(1–7)-vermittelten vasoprotektiven Wirkung zu untersuchen. Anhand von Mas(-/-)/ApoE(-/-)-Mäusen konnte demonstriert werden, dass eine chronische Ang-(1–7)-Behandlung die Ang-II-vermittelte Druckantwort in isoliert perfundierten Nierenversuchen nicht reduzieren kann. Diese geht mit einer fehlenden Reduktion der 8-Isoprostan-Konzentration, ein Marker des oxidativen Stresses, im Urin einher. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass die p38-MAP-Kinasen bei der vom Mas-Rezeptor vermittelten Regulation der Ang-II-induzierten renalen Druckantwort eine wesentliche Rolle spielt. So ist die p38-MAPK-Aktivität im Nierencortex von ApoE(-/-)-Mäusen gegenüber Mas(-/-)/ApoE(-/-)-Mäusen unter chronischer Ang-(1–7)-Behandlung deutlich reduziert. Darüber hinaus hatte die chronische Ang-(1–7)-Behandlung weder bei ApoE(-/-)- noch bei Mas(-/-)/ApoE(-/-)-Mäusen einen Effekt auf den systolischen Blutdruck und die Plasmakonzentrationen von Cholesterin und Triglyzeriden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte außerdem gezeigt werden, dass die vasoprotektive Funktion von Ang-(1–7) am Mas-Rezeptor durch eine Steigerung der Stickstoffmonoxid-Konzentration (NO) vermittelt wird. Die pharmakologische Verhinderung der NO Bildung führt dazu, dass die Mas-Defizienz keinen zusätzlichen Effekt auf die Ang-II-induzierte renale Druckantwort. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit eindeutig, dass die vasoprotektiven Effekte von Ang-(1–7) bei ApoE(-/-)-Mäusen über den Mas-Rezeptor vermittelt werden. Dabei scheint das Fehlen des Mas-Rezeptors mit einer erhöhten Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sowie einer gesteigerten Aktivierung der p38-Signalkaskade verbunden zu sein. Diese führen zu einer erhöhten Endotheldysfunktion und somit zu Progredienz der Atherosklerose.Dyslipidemia is a risk factor for the development of endothelial dysfunction. Endothelial dysfunction is a precursor of atherosclerosis. The renin-angiotensin system with the angiotensin converting enzyme/angiotensin II/angiotensin II receptor type 1 axis contributes to the development of endothelial dysfunction through the generation of reactive oxygen species and activation of p38 mitogen-activated protein kinases. The alternative axis involving angiotensin-converting enzyme 2/angiotensin-(1–7) appears to have a protective influence. However, it is unknown whether Ang-(1–7) mediates this counter regulation via the Mas receptor. Apolipoprotein E-deficient mice, an animal model of dyslipidemia with a strong propensity for atherosclerosis, showed an increased Ang-induced renal pressor response. Chronic treatment with Ang-(1–7) ameliorates renal endothelial dysfunction in ApoE(-/-) mice on a high-fat diet. The aim of this work, was to verify the role of the Mas receptor in Ang-(1–7)-mediated vasoprotective effect. The aim of this study was to verify the role of the Mas receptor in Ang-(1–7)-mediated vasoprotective effects. Using Mas(-/-)/ApoE(-/-) mice, it was demonstrated that chronic Ang(1–7) treatment cannot reduce the Ang II-mediated pressure response in isolated perfused kidney experiments, as already shown in ApoE(-/-) mice. This is accompanied by a lack of reduction in urinary 8-isoprostane concentration as a marker of oxidative stress. In addition, we demonstrated that p38 MAP kinases play an important role in Mas receptor-mediated regulation of the Ang II-induced renal pressure response. Thus, p38 MAPK activity in the renal cortex of ApoE(-/-) mice is significantly reduced compared to Mas(-/-)/ApoE(-/-) mice under chronic Ang (1–7) treatment. Furthermore, chronic Ang (1-7) treatment had no effect on systolic blood pressure and plasma concentrations of cholesterol and triglycerides in either ApoE(-/-) or Mas(-/-)/ApoE(-/-) mice. This study also demonstrated that the vasoprotective function of Ang-(1–7) at the Mas receptor is mediated by an increase in nitric oxide (NO) concentration. During inhibition of NO generation, Mas deficiency has no additional effect on the Ang II-induced renal pressure response. In summary, this study clearly demonstrates that the vasoprotective effects of Ang-(1–7) in ApoE(-/-) mice are mediated via the Mas receptor. In this regard, the absence of the Mas receptor appears to be associated with increased levels of reactive oxygen species (ROS) and with increased activation of the p38 signaling cascade. These lead to increased endothelial dysfunction as well as progression of atherosclerosis. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.12.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.12.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 08.05.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.12.2023 |
