Dokument: Brustkrebszellen modulieren die Hyaluronsäure-Matrix von mesenchymalen Stammzellen und erzeugen ein pro-metastatisches Milieu
| Titel: | Brustkrebszellen modulieren die Hyaluronsäure-Matrix von mesenchymalen Stammzellen und erzeugen ein pro-metastatisches Milieu | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64357 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20231218-081227-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Wladarz, Jessica Romy [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Dr. med. Krawczyk, Natalia [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau und die Tumorentität, die bei Frauen am häufigsten zum Tode führt. Ein Hauptgrund liegt in der Entwicklung von Metastasen, die bei einem Mammakarzinom vorwiegend in Knochen, Lunge, Leber und Hirn vorkommen können. Der Metastasierungsprozess unterliegt diversen Regulationsmechanismen, die bis dato nicht vollends verstanden wurden. Eine entscheidende Rolle spielt das Mikromilieu des Primarius sowie des entfernten Organs. Nach der „seed and soil“ - Hypothese ist die Metastasierung kein zufälliger Prozess, sondern unterliegt einem Organotropismus. Dabei hängt die Einwanderung von Tumorzellen in die prämetastatische Nische maßgeblich von Veränderungen der extrazellulären Matrix ab. Mesenchymale Stammzellen sind multipotente Progenitorzellen im Knochenmark und als Modulatoren der extrazellulären Matrix Teil der prämetastatischen Nische. Hyaluronsäure ist ein Glykosaminoglykan und Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix. Es wird zwischen der hochmolekularen und fragmentierten Hyaluronsäure differenziert, da sie unterschiedliche biologische Funktionen haben. Hochmolekulare Hyaluronsäure fördert die Proliferation sowie Migration von Zellen und kann so zu einer Progression von Tumoren führen. Fragmentierte Hyaluronsäure steigert die Motilität von Zellen und fördert die Angiogenese sowie Invasion von Tumorzellen.
Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Modulation der Hyaluronsäure-Matrix von mesenchymalen Stammzellen durch Mammakarzinomzellen in vitro zu untersuchen. Darüber hinaus wurde der Einfluss von Hyaluronsäure auf die Migration und Motilität von Mammakarzinomzellen analysiert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass mesenchymale Stammzellen eine ausgeprägte Hyaluronsäure-Matrix aufweisen. Die Proliferation mesenchymaler Stammzellen wird durch lösliche Faktoren von Mammakarzinomzellen gefördert und ihre Hyaluronsäure Synthese hochreguliert. Eine Hemmung der Hyaluronsäure-Synthese verstärkt die adipogene Differenzierung mesenchymaler Stammzellen. Die Migration von Mammakarzinomzellen wird durch lösliche Faktoren modifizierter mesenchymaler Stammzellen gesteigert. Außerdem erhöht Hyaluronsäure die Motilität von Mammakarzinomzellen. Zusammenfassend entsteht durch die Modulation der Hyaluronsäure-Matrix mesenchymaler Stammzellen ein pro-metastatisches Milieu, das die Migration von Mammakarzinomzellen fördert. Aufbauend auf dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Mammakarzinomzellen einen hemmenden Effekt auf die adipogene Differenzierung mesenchymaler Stammzellen haben. Hyaluronsäure scheint in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle zu spielen, so dass die Hyaluronsäure-Matrix mesenchymaler Stammzellen möglicherweise ein Angriffspunkt in der Tumortherapie darstellen könnte.Breast cancer is the most common cancer type in women and one of the leading causes for cancer death. The main reason for this is the development of metastases, which commonly occur in bone, lung, liver and brain. Metastatic processes underlie certain regulatory mechanisms, that are not fully unterstood yet. The microenvironment of the primary tumor, but also secondary pathomechanisms play a crucial role. According to the “seed and soil” hypothesis, metastasis is subject to organotropism and is not a random process. Homing and survival of cancer cells in the metastatic niche depend on a supporting microenvironment. Mesenchymal stem cells are multipotent progenitor cells in the bone marrow und potent modulators of the microenvironment, also in the premetastatic niche. Hyaluronan is a glycosaminoglycan and a major component of the extracellular matrix. High molecular weight and fragmented hyaluronan have different biological functions. High molecular weight hyaluronan supports the proliferation and migration of cells, thus leading to cancer progression. Fragmented hyaluronan has been shown to increase motility of cells, promote angiogenesis and invasion of tumor cells. Aim of the present study was to investigate the modulation of the hyaluronan matrix of mesenchymal stem cell by breast cancer cells and its effect on migration and motility in vitro. Investigation of the hyaluronan-associated system revealed that mesenchymal stem cells have a pronounced pericellular hyaluronan matrix. Soluble factors of breast cancer cells enhanced the proliferation and hyaluronan synthesis of mesenchymal stem cells. It was shown that the inhibition of hyaluronan synthesis promotes adipogenic differentiation in mesenchymal stem cells. Furthermore, soluble factors of tumor-activated mesenchymal stem cells improved migration of breast cancer cells, while hyaluronan increased their motility. The results support our hypothesis that the modulation of the hyaluronan matrix of mesenchymal stem cells leads to a pro-metastatic environment that promotes migration of breast cancer cells. Based on these results it was shown that breast cancer cells inhibit the adipogenic differentiation of mesenchymal stem cells in a hyaluronan-dependent manner. Possibly, the hyaluronan matrix of mesenchymal stem cells could be a new target for cancer therapy. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.12.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.12.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.02.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 21.11.2023 |
