Dokument: Untersuchung der leukämischen Plastizität durch Exom-Analyse der Leukämiezellen eines Patienten mit multiplen Rezidiven

Titel:	Untersuchung der leukämischen Plastizität durch Exom-Analyse der Leukämiezellen eines Patienten mit multiplen Rezidiven
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64194
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20231128-122217-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Willim, Ines [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,01 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.11.2023 / geändert 21.11.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Meisel, Roland [Gutachter] Dr. med. habil. Beez, Thomas [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Dank einer hocheffizienten Kombination chemotherapeutischer und in Einzelfällen radiotherapeutischer Behandlungen sowie dem zunehmenden Einsatz immunologischer Therapien erreichen mehr als 90% der Kinder eine vollständige Remission. Im Falle eines Rückfalls - insbesondere nach allogener Stammzelltransplantation - ist die Behandlung jedoch weitaus weniger erfolgsversprechend, sodass zunehmend patienten-individualisierte Therapiemaßnahmen verfolgt werden, die auf genetischen Analysen der Leukämiezellen basieren. Im Rahmen dieser Arbeit wird der zeitliche Verlauf der genetischen Veränderungen einer Leukämieerkrankung durch die Analyse aller kodierenden Bereiche des Genoms, des sogenannten Exoms, mittels moderner Hochdurchsatzsequenzierung detailliert untersucht. Über einen Erkrankungszeitraum von sechs Jahren erlitt der ALL-Patient nach seiner Ersterkrankung insgesamt 3 Rezidive. Zu jedem Erkrankungszeitpunkt wurden leukämische Blasten sowie Zellen aus dem Stroma-Kompartinent des Knochenmarks, sogenannte mesenchymale Stammzellen (MSCs), isoliert und umfassend genetisch charakterisiert. Die vorliegende Arbeit zeichnet anhand der Ganzexom-Sequenzierung multipler Rezidive eines ALL-Patienten die hohe Plastizität genetischer Veränderungen von Leukämiezellen im zeitlichen Verlauf nach. Diese Beobachtung ist für die Entwicklung zielgerichteter, individualisierter Therapiekonzepte von zentraler Bedeutung, da für Therapieentscheidungen somit stets die genetische Analyse des jeweils aktuellsten Erkrankungsstadiums zu Grunde gelegt werden muss. Darüber hinaus vergleicht diese Arbeit erstmalig systematisch genetische Veränderungen des gesamten Exoms von Leukämiezellen mit denen von Stromazellen eines Patienten. Hierbei konnten keine identischen Mutationen nachgewiesen werden, so daß sich aus der vorliegenden Arbeit kein direkter Hinweis für eine Rolle des Stromas in der Pathogenese der kindlichen ALL ergibt. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) represents the most common malignant disease of childhood. Based on a highly effective combination of chemotherapeutic and, in individual cases, radiotherapeutic treatments, more than 90% of children achieve complete remission. This is further aided by the growing use of immunological therapies. In case of relapse - especially after allogeneic stem cell transplantation - treatment is far less promising. To overcome this issue, the integration of personalized therapeutic approaches based on genetic analyses of the leukemia cells is increasingly being employed. In the framework of the present work, the progression of genetic changes in one particular case of leukemia is studied in detail by analyzing all coding regions of the genome, the so-called exome, using modern high troughput sequencing. Over a time frame of six years, the studied ALL patient suffered a total of three relapses. At the time of initial diagnosis and each relapse, leukemic blasts as well as cells from the stromal compartment of the bone marrow, so-called mesenchymal stem cells (MSC), were isolated and comprehensively genetically characterized. The present work demonstrates high plasticity of genetic changes in leukemic cells over time, using whole exome sequencing of multiple relapses of an ALL patient. This observation is of central importance for the development of targeted, individualized therapy concepts, as it demonstrates that therapeutics decisions have always to be aligned with the genetic analysis of the most recent stage of the disease. Furthermore, this work is the first to systematically compare genetic alterations of the entire exome of leukemia and stromal cells from the same patient. As no identical mutations could be identified the current work does not support a direct role of stromal cells in pathogenesis of childhood ALL.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	28.11.2023
Dateien geändert am:	28.11.2023
Promotionsantrag am:	02.06.2023
Datum der Promotion:	16.11.2023