Dokument: Study on the therapeutic mechanism of Tumor Treating Fields (TTFields) and Trihexyphenidyl （THP） and identification of clinical predictive expression signature for glioblastoma
| Titel: | Study on the therapeutic mechanism of Tumor Treating Fields (TTFields) and Trihexyphenidyl （THP） and identification of clinical predictive expression signature for glioblastoma | |||||||
| Weiterer Titel: | Studie zum therapeutischen Mechanismus von Tumor Treating Fields (TTFields) und Trihexyphenidyl (THP) und Identifizierung der klinisch prädiktiven Expressionssignatur für Glioblastome | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64124 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20231120-103906-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Du, Renfei [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Kahlert, Ulf Dietrich [Gutachter] PD Dr. Berndt, Carsten [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Glioblastom (GBM) ist der häufigste primäre Hirntumor mit einer Überlebenszeit v on nur 14 Monaten. Operative Entfernung des Tumors und die postoperative adjuvante Chemoradio therapie sind momentan die einzigen Hauptbehandlungen für diese Krankheit, wobei die durchschnittliche postoperative Überlebenszeit der Patienten aufgrund Tumorrezidive etwa sieben Monate beträgt. Ein wichtiger Faktor, der zum postoperativen Wiederauftreten von GBM beiträgt, sind GBM -Stammzellen (GSC). Daher ist die Hemmung der Proliferation dieser Zellen von großem Wert für das Gesamtüberleben der Patienten. In dieser Arbeit bestätigten wir, dass Tumor Treating Fields (TTFields), eine neue Behand lungsoption, Tumorrezidive verringern können, indem sie die Adhäsion und Proliferation von
GSCs sowie deren Energiestoffwechsel bei einer midfield stimulation (200kHz) hemmen. RNA-Sequenzierung zeigte, dass die TTFields-Therapie zu einer Dysregulation verschiedener Signalwege in den getesteten GBM-Zelllinien führt. Unter anderem verifizierten wir AKR1C3, einen potenziellen GBM-Marker und involviert im PI3K-AKT-mTOR-Signalweg. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass TTFields die Expression von PTEN durch AKR1C3 hochre-gulieren und dadurch den PI3/Akt/mTOR-Signalweg hemmt, was wiederum Apoptose in GSCs initiiert könnte. Weiterhin analysierten wir den zugrunde liegenden Mechanismus von Trihexyphenidyl (THP), ein Parkinson-Krankheit Medikament, welches nachweislich das Wachstum von GSCs hemmt. Wir konnten zeigen, dass der Anstieg der Medikamentenkonzentration proportional zur hemmenden Wirkung auf die GSCs war. Darüber hinaus bes tätigten Ki67 - und Annexin-V Analysen, dass THP die Proliferation und das Überleben von GSCs hemmt, ohne deren Zell zyklus zu beeinflussen. Dies stimmt mit den Ergebnissen der xenotransplantation Versuche überein. Darüber hinaus analysierten wir die genetischen Unterschiede zwischen der THP-behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe, um potenziellen Angriffspunkte des Medikaments auf GBM zu identifizieren. Als potenzieller Markerkandidat wurde das Gen Cystathionin-beta Synthase-ähnliche (CBSL) gefunden.Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor with has a median survival of only 14 months. Currently, surgery and postoperative adjuvant chemoradiotherapy remain the main treatment for this disease with an average postoperative survival of patients of about seven months due to tumor recurrence. An important factor contributing to postoperative recurrence in patients with GBM are GBM stem cells (GSCs). Hence, inhibiting the proliferation of these cells is of great value for patient overall survival. In this study, we confirmed that tumor treating fields (TTFields), a new treatment option, can decrease tumor recurrence by inhibiting GSCs adhesion and proliferation, as well as the energy metabolism by using the efficacy test of midfield stimulation (200kHz). RNA sequencing showed that TTFields therapy can lead to dysregulation of several signaling pathways in the tested GBM cell lines. To further explore the inhibitory mechanism, we analyzed AKR1C3, a potential GBM marker, and its involvement in the PI3K-AKT-mTOR-signaling pathway. These results suggested that TTFields might upregulate the expression PTENthrough AKR1C3, thereby inhibiting PI3/Akt /mTOR pathway, which then may accelerate the apoptosis in GSCs. We further analyzed the underlying mechanism of Trihexyphenidyl (THP), which is often used in management of Parkinson's disease and is shown to inhibit the growth of GSCs. To clarify the specific mode of action of this drug on GSCs. CTG-assay revealed that the increase of drug concentration was proportional to the inhibitory effect on the GSCs. In addition, Ki67 proliferation and Annexin V assays confirm that THP inhibit the proliferation and survival of GSCs while not affecting the tumor cell cycle. This was consistent with the observation in xenotransplantation animal experiments. Furthermore, we also attempted to discover the potential targets of the drug on GBM by analyzing the genetic differences between the THP-acting group and the control group. The results suggested that the Cystathionine beta-synthase like (CBSL) gene is a potentially valuable marker candidate. Further study regarding the effect of THP on GBM by targeting CBSL will be explored. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.11.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.11.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.10.2022 | |||||||
| Datum der Promotion: | 09.11.2023 |
