Dokument: Klinische Präsentation und Langzeitoutcome von Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten

Titel:	Klinische Präsentation und Langzeitoutcome von Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten
Weiterer Titel:	Clinical presentation and long term outcome of patients with urea cycle defects
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64076
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20231115-112400-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hohlfeld, Simone [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,69 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.11.2023 / geändert 07.11.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Spiekerkötter, Ute [Gutachter] Prof. Dr. med. vom Dahl, Stephan [Gutachter]
Stichwörter:	Harnstoffzyklus, Harnstoffzyklusdefekte, UCD, urea cycle, urea cycle defects, Neugeborenenscreening, Stoffwechselentgleisung, metabolic disorder, Hyperammonämie, hyperammonemia, newborn screening, ASSD, ASLD, OTCD, CPSD, Citrullinämie, citrullinemia, Argininbernsteinsäure-Krankheit
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Harnstoffzyklusdefekte (urea cycle defects, UCDs) sind seltene vererbbare Stoffwechselerkrankungen, die sich häufig schon im Neugeborenenalter manifestieren und denen eine eingeschränkte Stickstoffeliminierung durch den Harnstoffzyklus in der Leber zugrunde liegt. Durch den hierdurch anfallenden zytotoxischen Ammoniak kann es zu schwerwiegenden Schädigungen des zentralen Nervensystems und hieraus resultierenden Entwicklungsstörungen sowie zu lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen kommen. Abhängig vom Ausmaß der Enzymfunktionsstörung sind auch mildere klinische Verläufe möglich. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen und der klinischen Heterogenität ist die verfügbare Datenlage zu den Krankheitsbildern aus größeren Kollektiven begrenzt. Ziel dieser Arbeit ist die Darstellung der klinischen Präsentation und neurologischen Entwicklung sowie des Managements von 38 Patienten mit genetisch oder enzymatisch gesichertem UCD. Auf der Basis dieser retrospektiven Daten sollen Parameter definiert werden, die mit einer besseren Prognose der Krankheit einhergehen und ggfs. bereits bei der Diagnose eine Vorhersage über den zu erwartenden Verlauf ermöglichen. Hierzu wurden Daten aller Patienten zusammengetragen, die im Zeitraum von 1994 bis 2012 im Stoffwechselzentrum der Universitätskinderklinik Düsseldorf aufgrund eines UCDs behandelt wurden. Harnstoffzyklusdefekte gehören in Deutschland bisher nicht zu den Zielkrankheiten des erweiterten Neugeborenenscreenings, wurden in einigen Screeninglaboren aber im Rahmen von Studien in den Katalog aufgenommen. Trotz früherer Diagnosestellung traten bei neonatalen Formen weiterhin ausgeprägte Hyperammonämien auf, welche auch in den späteren Jahren des Beobachtungszeitraumes nicht vermieden werden konnten. Obwohl eine starke interindividuelle Variabilität in der Krankheitsmanifestation vorlag, war das neurologische Outcome mit der Schwere der initialen Hyperammonämie sowie mit der Häufigkeit im Verlauf auftretender Stoffwechselentgleisungen korreliert. Eine Korrelation zwischen neonataler Hyperammonämie und der Häufigkeit von Entgleisungen im Verlauf zeigte sich hingegen nicht. Patienten mit nicht-neonatalen UCDs und solche, die durch das Neugeborenenscreening identifiziert wurden, wiesen ein besseres Outcome auf als neonatal manifeste Kinder ohne Screeningbefund. Therapeutische Maßnahmen beinhalteten im Wesentlichen als Dauertherapie die medikamentöse Ammoniakbindung und eine eiweißreduzierte und -modifizierte Diät, sowie in der akuten Entgleisung bei ausgeprägter Hyperammonämie zusätzlich eine extrakorporale Detoxifizierung (Hämodialyse). Bei 21% der Patienten wurde eine Lebertransplantation durchgeführt, insbesondere in den letzten Jahren des Beobachtungszeitraumes. Diese Patienten zeigten jedoch trotz des kurativen Therapieansatzes überwiegend ein schlechtes neurologisches Outcome, was auf den zu späten Transplantationszeitpunkt zurückgeführt werden kann. Zwar liegt die Gesamtmortalität in dem Patientenkollektiv dieser Studie unter der in anderen Arbeiten publizierten Mortalität, es treten jedoch trotz früherer Diagnose und verbesserter Therapie weiterhin schwere Stoffwechselentgleisungen mit schlechtem neurologischen Outcome auf. Der endgültige Nutzen des Neugeborenenscreenings zur frühen Diagnose von UCDs ist daher noch nicht belegt. Als Prognose verbessernd werden frühe Behandlung bei Entgleisung mit niedrigschwelliger Entscheidung zur Hämodialyse, insbesondere bei Erstmanifestation, sowie eine frühe Entscheidung zur Lebertransplantation gesehen. Um die Beurteilung des Langzeitoutcomes zu standardisieren, sollten zudem Protokolle mit definierten entwicklungsneurologischen Tests entwickelt und flächendeckend angewandt werden. Urea cycle defects (UCDs) are rare inherited metabolic diseases that often manifest during the neonatal period and are caused by insufficient nitrogen elimination by the urea cycle in the liver. The cytotoxic ammonia that accumulates in this process can cause severe damage to the brain, resulting in developmental delay and life-threatening metabolic crises. Depending on the extent of enzyme dysfunction, milder clinical courses are also possible. Due to the rarity of the diseases and the clinical heterogeneity of manifestation and presentation, the available data on the clinical pictures from larger collectives are limited. The aim of this study is to investigate the clinical presentation and neurological development as well as the management of 38 patients with genetically or enzymatically confirmed UCD. Based on this retrospective data, parameters should be defined that are associated with a better prognosis of the disease and may allow prediction of the expected phenotype at time of diagnosis. For this purpose, data were collected from all patients treated for UCD at the Metabolic Center of the Children's University Hospital in Düsseldorf, Germany, between 1994 and 2012. UCDs have not been part of expanded newborn screening programs in Germany so far, but have been included in studies in some screening laboratories. Although there was an increasingly earlier diagnosis of UCDs during the observation period, metabolic crises with distinct hyperammonemia continued to occur in neonatal forms and could not be avoided even in the later years of the observation period. In spite of a strong interindividual variability in disease manifestation, the neurological outcome could be correlated to the severity of the initial hyperammonaemia as well as to the frequency of metabolic crises during the course of the disease. However, there was no correlation between neonatal hyperammonaemia and the frequency of metabolic abnormalities during the course of the disease. Patients with nonneonatal UCDs and those identified by newborn screening had a better outcome than neonatally diagnosed children before newborn screening. Therapeutic measures mainly included pharmacological ammonia scavengers and a long-term protein-reduced or -modified diet, as well as extracorporal detoxification (hemodialysis) in acute crises with severe hyperammonemia. Liver transplantation was performed in 21% of patients, especially in the last years of the observation period. However, these patients predominantly showed a poor neurological outcome despite curative therapy, which may be explained by late transplantation when metabolic decompensations have already occurred. Although overall mortality in the patient population of this study is lower than reported in other studies, severe metabolic crises with poor neurological outcome continue to occur despite earlier diagnosis and improved therapeutic options. The ultimate benefit of newborn screening for the diagnosis and outcome of UCDs is not yet proven. Early treatment for crises with lowthreshold decision for hemodialysis, especially at first manifestation, and early decision for liver transplantation are considered to improve prognosis. In order to standardise the assessment of long-term outcome, protocols with defined developmental and neurological tests have to be developed and applied comprehensively.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	15.11.2023
Dateien geändert am:	15.11.2023
Promotionsantrag am:	18.11.2022
Datum der Promotion:	05.10.2023