Dokument: Die Wirkung neuer Smac-Mimetika auf eine Leukämie-Zelllinie
| Titel: | Die Wirkung neuer Smac-Mimetika auf eine Leukämie-Zelllinie | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64031 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20231120-125207-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Abo Houf, Amira Biezan [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD. Dr. rer. nat Mahotka, Csaba [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Suschek Christoph V. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Smac-Mimetika | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | In soliden Tumoren und Leukämien führt das Auftreten von Resistenzen gegenüber etablier-ten Therapieverfahren zu einer schlechteren Überlebensprognose. Die Überexpression von antiapoptotischen Proteinen (IAPs) in Tumorzellen bedingt eine Fehlregulation der Apoptose und fördert unkontrollierte Zellproliferation und Metastasierung. Das mitochondriale Smac-Protein, wird bei Apoptosestimuli in das Zytoplasma freigesetzt und bewirkt eine Antagoni-sierung dieser IAPs. Daher bieten neuartige Smac-Mimetika und ihre abgeleiteten Struktu-ren therapeutische Möglichkeiten, IAP-vermittelt Resistenzen zu überkommen und Apoptose gezielt und effektiv in Tumorzellen einzuleiten. In dieser Arbeit wurden die Effekte der bis-lang nicht charakterisierten Smac-Mimetika LBPS01, 02, 03, 05 und 06 auf die Proliferation der
Jurkat-Zellen untersucht. Zu diesem Zweck sollten Methoden etabliert werden, die den Ein-fluss der Mimetika auf die Proliferation der Jurkat-Zellen darstellen. Des Weiteren sollten erste Hinweise des zugrunde liegenden Zelltodmechanismus beleuchtet und Kombinations-therapien in Betracht gezogen werden. Die Smac-Mimetika LBPS01, -03 und -05 konnten in Jurkat-Zellen eine signifikante Reduktion der Zellzahl induzieren. Es wurde untersucht, wann die größte proapoptotische Wirksamkeit der Mimetika nachgewiesen werden kann, um die Behandlungsdauer gezielt festzulegen. Alle drei im Proliferationsassay als sehr effektiv ein-gestuften Smac-Mimetika zeigten vergleichbar starke zellzahlreduzierende Effekte auch in anderen Tumorzelllinien. Die Substanz LBPS03 aktiviert Apoptose relevante Signalwege, in-dem cIAP1 und XIAP degradiert und Capsasen-9 und -3 aktiviert werden. Auch LBPS01 führt zu einer signifikanten Zunahme des hypodiploiden DNA-Gehaltes und Aktivierung der Caspa-se-9 und -3. Für die Mimetika LBPS 02 und -06 konnten in Einzelbehandlungen keine signifi-kanten Effekte auf die Reduktion der Zellzahl erzielt werden. Um die Wirkung möglicher synergistischer Effekte von schwach wirksamen Mimetika in fortführenden Arbeiten weiter untersuchen zu können, wurde eine Kombinationsbehandlung mit AT-406 und TRAIL etab-liert. Die Smac-Mimetika LBPS01 und -03 können zellübergreifend per se Apoptose einleiten ohne dabei toxische Effekte in normalen Zellen aufzuweisen. LBPS05 zeigt eine etwas schwä-chere Wirkung und könnte eine potentielle Substanz für eine Kombinationsbehandlung dar-stellen. In Zusammenschau dieser Ergebnisse, könnten diese neuartigen Smac-Mimetika einen wesentlichen Bestandteil einer personalisierten zielgerichteten Therapie darstellen.Inhibition of apoptosis proteins are overexpressed in many human cancer cells such as T-cell leukemia and have been related to therapy resistance and poor prognosis. A promising ap-proach in cancer therapy is targeting inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with second mito-chondria-derived activator of caspase (smac) or smac mimetics, which sensitize different cell lines for apoptosis. Consequently, smac mimetics and their related structures provide new therapeutical options to overcome IAP-mediated drug resistence in cancer cells and to induce cell death. The aim of this work was to establish methods that allow to investigate the effects of five substances, LBPS01, -02, -03, -05 and -06 on cell proliferation of Jurkat-cells and to point out mechanisms behind cell death. The smac mimetics LBPS01, -03 and -05 signfically inhibited cell proliferation in Jurkat-cells. Similar cell reducing effects could be seen in other cancer cell lines such as renal carcinoma cells. Further, the time and concentration of inducing cell death with smac mimetics was investigated to determine the length and concentration of treatment. It can be assumed that LBPS01 and LBPS03 induce cell reduction via apoptosis. This fact is supported by the results of further assays that showed an increase in subG1 levels, activation of caspase-3 as well as caspase-9. In addition LBPS03 induces degradation of XIAP and cIAP1. The cell death aktivator LBPS05 shows an overall weaker effect on inducing apoptosis and activation of caspases. Further possible synergistic effects of the smac mimetics with a cytostatic agent were examined and established using AT-406 and TRAIL. During the thesis project at hand, assays were succesfully established that demonstrate in a time dependent course the effects and possible mechanisms of the smac mimetics on cellular level. Further three of the tested mimetics were found to have micromolar poten-cies in proliferation assays with the Jurkat acute lymphatic leukemic cell line. The three hits were found to exhibit higher potency than clinically tested cell-death inducers and show almost no influence on normal cells, which makes these substances a potent therapeutic intervention in future cancer treatment. Altogether these novel smac mimetics represent new interesting candidates as part of a personalized targeted therapy for future clinical tri-als by successfully interrupting the tumor program and by precisely inducing cell death. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pathologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.11.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.11.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.12.2012 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.10.2023 |
