Dokument: Einfluss von PPARγ auf die Degeneration kardiovaskulärer Implantate
| Titel: | Einfluss von PPARγ auf die Degeneration kardiovaskulärer Implantate | |||||||
| Weiterer Titel: | Effect of PPARγ on the in vivo degeneration of biological cardiovascular prostheses | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=64030 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20231201-110911-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Goschmer, Daniel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Payam Akhyari [Gutachter] Prof. Dr. Dr. med. Christian Jung [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | PPARγ, Pioglitazon, kardiovaskuläre Implantate, Tiermodell, Degeneration Gefäßsystem, Klappenprothesen, Aortenklappen | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Aortic valve replacement is a standard procedure in modern cardiac surgery and cardiology for high-grade aortic valve stenosis. However, the clinically available biological aortic valve prostheses have numerous limitations. After the implantation of a biological prosthesis, especially in younger patients, progressive calcification and the associated degeneration of the implant with a loss of function occur. In previous studies, pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonist, was shown to reduce native aortic valve degeneration. However, the influence of pioglitazone on the inflammatory and degenerative changes in cardiovascular implants is still unclear. The aim of this study is to investigate the effect of PPARγ on the in vivo degeneration of biological prostheses in an already established rat model of heterotopic aortic valve implantation under normal dietary conditions.
Aortic valve-carrying conduits were harvested from Sprague-Dawley rats and cryopreserved. The allogeneic conduits (n=40) were then implanted in Wistar rats in the infrarenal abdominal aorta. Some of the Wistar rats were given diet containing pioglitazone (75mg/kg food; n=20, PIO-group), the other part received standard diet without any other additives (n=20, control-group). The conduits were explanted after 4 (short-term trial) or 12 weeks (long-term trial) and evaluated using histological, immunohistological methods and qPCR. The therapy with Pioglitazone showed a significant reduction in inflammatory markers: Macrophage-mediated inflammation, as measured by CD68-positive cells, was significantly reduced in the PIO-group compared to the control group both after 4 weeks (p=0,0303) and after 12 weeks (p=0,0122). Osteochondrogenic remodeling, detected by Syndecan-3 staining, was significantly reduced in the PIO-group compared to controls at 12 weeks (p=0,001). Calcification was recorded using a von-Kossa-score. Both the calcification of the intima and the media could be reduced significantly after 12 weeks in the PIO-group (intima: p=0,075; media: p=0,0245). After 12 weeks, echocardiography showed a significantly better functionality of the implanted valve in the PIO-group compared to the control group (p=0,0012). Contrary to expectations, the PIO-group showed significantly higher intimal hyperplasia after 12 weeks compared to the control group (p=0,0165). Systemic PPARγ activation prevents inflammatory processes and reduces calcification of the aortic valve-bearing conduits. Doppler sonography was also able to show that the loss of function due to degeneration of the implants could be significantly reduced under pioglitazone therapy. Further translational studies are certainly needed to obtain more information about the therapeutic effectiveness on biological valve prostheses through the regulation of PPARγ regarding durability, intimal hyperplasia and degenerative processes.Der Aortenklappenersatz ist bei hochgradigen Aortenklappenstenosen ein Standardverfahren der modernen Herzchirurgie und Kardiologie. Jedoch haben die klinisch verfügbaren biologischen Aortenklappenprothesen zahlreiche Limitationen. Insbesondere bei jüngeren Patienten kommt es nach Implantation einer biologischen Prothese vermehrt zu einer fortschreitenden Kalzifizierung und damit einhergehender Degeneration des Implantats mit Funktionsverlust. In vorherigen Studien konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon, ein Agonist von Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARγ), die Degeneration nativer Aortenklappen reduzieren konnte. Die Beeinflussung der inflammatorischen und degenerativen Veränderungen an kardiovaskulären Implantaten ist jedoch im Zusammenhang mit Pioglitazon noch ungeklärt. Ziel dieser Studie ist es, den Effekt von PPARγ auf die in vivo Degeneration von Bioprothesen in einem bereits etablierten Rattenmodell der heterotopen Aortenklappenimplantation unter normal diätetischen Bedingungen zu untersuchen. Aus Sprague-Dawley-Ratten wurden aortenklappentragende Konduits entnommen und kryokonserviert. Die allogenen Konduits (n=40) wurden dann in Wistar-Ratten in die infrarenale Aorta abdominalis implantiert. Einem Teil der Wistar-Ratten wurde Futter mit Pioglitazon verabreicht (75mg/kg Futter; n=20, PIO-Gruppe), dem anderen Teil Standardfutter ohne weitere Zusätze (n=20, Kontrollgruppe). Die Konduits wurden nach 4 (Kurzzeitversuch) bzw. 12 Wochen (Langzeitversuch) explantiert und mittels histologischer, immunhistologischer Methoden und qPCR ausgewertet. Unter Pioglitazon zeigte sich eine signifikante Reduktion von inflammatorischen Markern: Die Makrophagen-vermittelte Inflammation, gemessen an CD68-positiven Zellen, war in der PIO-Gruppe im Vergleich zur Kontrolle signifikant reduziert sowohl nach 4 Wochen (p=0,0303) als auch nach 12 Wochen (p=0,0122). Der osteochondrogene Umbau, der mit einer Syndecan-3 Färbung nachgewiesen wurde, war in der PIO-Gruppe im Vergleich zur Kontrolle nach 12 Wochen signifikant reduziert (p=0,001). Die Kalzifizierung wurde mittels eines von-Kossa-Scores erfasst. Sowohl die Kalzifizierung der Intima wie auch der Media konnte nach 12 Wochen in der PIO-Gruppe signifikant gesenkt werden (Intima: p=0,075; Media: p=0,0245). Echokardiographisch konnte nach 12 Wochen eine signifikant bessere Funktionalität der implantierten Klappe in der PIO-Gruppe im Vergleich zur Kontrolle gezeigt werden (p=0,0012). Entgegen den Erwartungen zeigte sich in der PIO-Gruppe nach 12 Wochen eine signifikant höhere Intimahyperplasie im Vergleich zur Kontrolle (p=0,0165). Die systemische PPARγ-Aktivierung beugt inflammatorischen Prozesen vor und reduziert die Kalzifizierung der aortenklappentragenden Konduits. Auch die Dopplersonografie konnte zeigen, dass der Funktionsverlust durch Degeneration der Implantate unter der Pioglitazon Therapie deutlich reduziert werden konnte. Um weitere Informationen über die therapeutische Wirksamkeit auf biologische Klappenprothesen durch die Regulierung des PPARγ in Hinblick auf die Haltbarkeit, Intimahyperplasie und degenerative Prozesse zu erhalten, bedarf es sicherlich weiterer translationaler Studien. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 01.12.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 01.12.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.03.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 31.10.2023 |
