Dokument: Studien über die Synthese cyclischer Bausteine und ihre Anwendung in der Festphasenpolymersynthese

Titel:	Studien über die Synthese cyclischer Bausteine und ihre Anwendung in der Festphasenpolymersynthese
Weiterer Titel:	Studies on the synthesis of cyclic building blocks and their application in solid phase polymer synthesis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63995
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20231031-093816-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Steinfort, Robert Horst Johannes [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 15,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.10.2023 / geändert 30.10.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Hartmann, Laura [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J.J. [Gutachter]
Stichwörter:	Cyclische Bausteine, Festphasensynthese
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Die Natur liefert uns eine große Anzahl komplexer Makromoleküle mit sehr spezifischen Eigenschaften und Funktionen, wie z. B. Desoxyribonukleinsäuren (DNA) oder Proteine. Im Vergleich dazu sind synthetische Makromoleküle oder Polymere oft viel weniger komplex und ihre Eigenschaften und Funktionen sind einfacher. Dennoch spielen synthetische Makromoleküle eine wichtige Rolle in unserem täglichen Leben, und durch fortgeschrittene synthetische Methoden wie die kontrollierte Polymerisation sind komplexere synthetische Polymere, z. B. Multiblock-Copolymere, verfügbar geworden. Die zunehmende strukturelle Komplexität hat fortschrittlichere Eigenschaften und Funktionen synthetischer Makromoleküle, z. B. in der Biomedizin oder Katalyse, ermöglicht. Eine Einschränkung bei der Polymersynthese ist nach wie vor die Kontrolle über die Dispersität, da die meisten Polymere nur als Mischungen von Makromolekülen unterschiedlicher Kettenlänge isoliert werden. Eine alternative Synthesestrategie, die erfolgreich eingesetzt wurde, um sowohl biologische als auch synthetische Makromoleküle mit absoluter Kontrolle über die Kettenlänge und damit die Dispersität herzustellen, ist die Festphasensynthese. Bei der Festphasen-Peptidsynthese werden beispielsweise Aminosäuren, die Schutzgruppen tragen, nacheinander an ein Festphasenharz gekuppelt, wodurch oligomere Strukturen aufgebaut werden. Nach jedem Kupplungsschritt wird die Schutzgruppe entfernt, und erst dann kann ein neuer Baustein gekuppelt werden, der sowohl die Sequenzkontrolle als auch die Monodispersität gewährleistet. Alternativ wurden Synthesestrategien ohne die Verwendung von Schutzgruppen oder sogenannte Submonomere-Ansätze entwickelt, insbesondere für die Festphasensynthese nicht natürlicher Makromoleküle wie Oligo(amidoamine), z. B. durch alternierende Kupplung von Disäure- und Diamin-Bausteinen. Im Prinzip ist dies ein atomarer Ansatz und ermöglicht möglicherweise eine einfachere Skalierung der Synthese. In den letzten Jahren haben cyclische Bausteine in diesem Zusammenhang zunehmend an Bedeutung gewonnen. In dieser Arbeit werden drei Gruppen cyclischer Bausteine und ihre möglichen Anwendungen und Kupplungsbedingungen in der Festphasensynthese untersucht: a) cyclische Sulfamidate, die entweder aktiv mit linearem oder verzweigtem Kettenwachstum oder latent an die Festphase gekuppelt werden können und Sulfatgruppen in das Oligomer einführen b) cyclische Carbonate, die nach Ringöffnung zu Oligohydroxyurethanen in der Hauptkette führen c) cyclische Amine, die durch Ringöffnung mit Chlorameisensäureestern zu N-substituierten Amidbindungen im Oligomerrückgrat führen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden cyclische Sulfamidat-Bausteine auf ihre Verwendung als Bausteine für die Festphasensynthese untersucht. Zu diesem Zweck wurden cyclische Sulfamidat-Bausteine synthetisiert, die auf einer Seite das cyclische Sulfamidat und auf der anderen Seite des Moleküls eine Carboxy-Funktionalität tragen. Anschließend wurden zwei Strategien untersucht, um die Bausteine an die feste Phase zu kuppeln. Bei der so genannten latenten Strategie werden die Bausteine mit der Carboxyfunktionalität an die feste Phase gekuppelt. Bei der aktiven Strategie wird der cyclische Ring direkt an das Oligomer gekuppelt. Da es sich bei der funktionellen Endgruppe des Festphasenharzes um ein primäres Amin handelt, ist es in der Lage, zwei Ringbausteine zu öffnen, und es bilden sich verzweigte Oligomere. Wird das Amin der Festphase zunächst mit einem Baustein umgesetzt, der ein sekundäres Amin als funktionelle Endgruppe trägt, ermöglicht dies ebenfalls die lineare Struktur von Oligomeren. So wurden Sulfatgruppen in die Seitenketten des Oligomers eingeführt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden die Bedingungen für die Kupplung von cyclischen Carbonatbausteinen an die Festphase untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein Biscyclocarbonat verwendet, das im ersten Schritt mit einem Ring an die Festphase gekuppelt wurde. Die Kupplung wurde durch Zugabe eines Lithiumtriflat/Triazabicyclodecen-Katalysatorsystems, Erhöhung der Reaktionstemperatur, Verlängerung der Kupplungszeit und Äquivalente der verwendeten Bausteine optimiert. Anschließend wurde der zweite Ring mit Hexamethylendiamin geöffnet, und auch für diesen Schritt wurden die Kupplungsbedingungen optimiert. Für den weiteren Aufbau des Oligomers war es entscheidend, die intra- und intermolekularen Wechselwirkungen der wachsenden Oligomerketten auf dem Harz zu reduzieren, da dies die Kupplungseffizienz verringert. Daher wurden die entstehenden Urethaneinheiten, die sich bei der Ringöffnung bilden, durch Hinzufügen von Ethylenglykol-Abstandshaltern unter Verwendung von zuvor entwickelten Bausteinen aus dem Hartmann-Labor weiter voneinander entfernt und die Hydroxygruppen nach jedem Ringöffnungsschritt gecapped. Auf diese Weise wurden Oligomere mit Oligohydroxyurethangruppen in der Hauptkette hergestellt. Als weitere Gruppe cyclischer Carbonatbausteine wurden auch Bausteine auf Glycerolcarbonatbasis synthetisiert und an die feste Phase gekuppelt. Es wurden verschiedene Bausteine mit dem cyclischen Carbonatmotiv auf der einen Seite und einer Carboxyfunktionalität auf der anderen Seite des Moleküls synthetisiert. Diese Bausteine wurden dann an die feste Phase gekuppelt und auf die Bildung von oligomeren Strukturen untersucht. Obwohl die Bausteine erfolgreich an die feste Phase gekuppelt wurden, konnten sie nicht wiederholt in ein Oligomer eingebaut werden. Im dritten und letzten Teil der Arbeit wurden cyclische Amine als potentielle Bausteine in der Festphasensynthese untersucht. Zu diesem Zweck wurden cyclische Aminbausteine synthetisiert, die sich in ihrer Ringgröße und in der Kettenlänge zwischen dem Ring und der Carboxyfunktionalität unterscheiden, um den Einfluss der Struktur des Bausteins auf die Ringöffnung zu untersuchen. Die vier hergestellten Bausteine wurden an die feste Phase gekuppelt, wobei die fünfgliedrigen Bausteine die höchsten Kupplungsumsätze zeigten. Anschließend wurden verschiedene Chlorameisensäureester und Säurechloride auf ihre Fähigkeit untersucht, den cyclischen Aminring zu öffnen. Die besten Ergebnisse wurden mit Fluorenylmethyloxycarbonylchlorid erzielt, wodurch N-substituierte Amidbindungen in das Oligomer-Grundgerüst eingeführt werden konnten. Bei der anschließenden Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe wurde ein intramolekularer Ringschluss beobachtet, der den weiteren Aufbau des Oligomers verhinderte. Daher wurde versucht, das endständige Chlorid durch ein Nukleophil zu ersetzen und so das Oligomer weiter aufzubauen. Allerdings führten auch diese Versuche zur Abspaltung der Fmoc-Gruppe und damit zu einem Ringschluss und keiner weiteren Verlängerung der Kette. Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit verschiedene cyclische Bausteine auf ihre Verwendung in der Festphasenpolymersynthese untersucht. Die Synthese und anschließende Kupplung der Bausteine war erfolgreich, so dass verschiedene funktionelle Gruppen in die Oligomere eingeführt werden konnten. Die anschließenden Versuche, die cyclischen Ringe in der Festphase zu öffnen, waren ebenfalls größtenteils erfolgreich und ermöglichten eine Kettenverlängerung. Die größte Herausforderung war der wiederholte Einbau von mehreren Bausteinen in Oligomere. In Zukunft werden weitere Reaktionsoptimierungen und Anpassungen der Bausteine selbst erforderlich sein, um aus den vorgestellten cyclischen Bausteinen Oligomere mit mehreren Wiederholungseinheiten aufbauen zu können. Nature provides us with a large number of complex macromolecules with highly specific properties and functions, such as deoxyribonucleic acids (DNA) or proteins. In comparison, synthetic macromolecules or polymers are often much less complex and their properties and functions simpler. Nevertheless, synthetic macromolecules play an important role in our everyday life and through advanced synthetic methods such as controlled polymerization more complex synthetic polymers, e.g., multiblock copolymers, have become available. Indeed, the increase in structural complexity has enabled more advanced properties and functions, e.g., of synthetic macromolecules in biomedicine or catalysis. One limitation that remains with polymer synthesis is the control over the dispersity where most polymers are isolated only as mixtures of macromolecules of different chain lengths. An alternative synthetic strategy that has been successfully used to derive both, biological and synthetic macromolecules with absolute control over their chain length and thus dispersity, is the solid phase synthesis. For example, in solid phase peptide synthesis, amino acids carrying protecting groups are successively coupled to a solid-phase resin, thus building up oligomeric structures. After each coupling step, the protecting group is removed, and only then a new building block can be coupled ensuring both, sequence control and monodispersity. Alternatively, synthetic strategies without the use of protecting groups or so-called submonomer approaches have been developed, especially for the solid phase synthesis of non-natural macromolecules such as oligo(amidoamines) e.g., by alternating coupling of diacid and diamine building blocks. In principle, this represents a more atom-efficient approach and potentially allows for an easier upscaling of the synthesis. In recent years, cyclic building blocks have gained increasing attention in this context. In this thesis, three groups of cyclic building blocks and their possible applications and coupling conditions in solid phase synthesis are studied: a) cyclic sulfamidates which can be coupled either actively with linear or branched chain growth or latently to the solid phase and introduce sulfate groups into the oligomer b) cyclic carbonates which upon ring opening lead to oligohydroxyurethanes in the main chain c) cyclic amines which by ring opening with chloroformates lead to N-substituted amide linkages in the oligomer backbone. In the first part of this thesis, cyclic sulfamidate building blocks were investigated for their use as building blocks in solid phase synthesis. For this purpose, cyclic sulfamidate building blocks were synthesized which carry the cyclic sulfamidate on one side and a carboxy functionality on the other side of the molecule. Then, two strategies were investigated to couple the building blocks to the solid phase. In the so-called latent strategy, the building blocks are coupled to the solid phase with the carboxy functionality. In the active strategy, the cyclic ring is coupled directly to the oligomer. Since on the solid phase resin the functional end group is a primary amine, it is able to open two ring building blocks and branched oligomers are formed. If the amine of the solid phase is first reacted with a building block that carries a secondary amine as a functional end group, this also enables the linear structure of oligomers. Thus, sulfate groups were introduced into the side chains of the oligomer. In the second part of this thesis, the conditions for the coupling of cyclic carbonate building blocks to the solid phase were investigated. For this purpose, a biscyclocarbonate was used which was coupled to the solid phase with one ring in the first step. Coupling was optimized by addition of a lithium triflate/triazabicyclodecen catalyst system, elevated reaction temperature, increased coupling time and equivalents of building blocks used. Subsequently, the second ring was opened with hexamethylenediamine, and the coupling conditions were also optimized for this step. For the further construction of the oligomer, it was crucial to reduce the intra- and intermolecular interactions of the growing oligomer chains on the resin as this drastically reduces coupling efficiency. Therefore, the resulting urethane units, which form upon ring opening, were spaced further apart by adding ethylene glycol spacer units employing previously developed building blocks from the Hartmann lab and the hydroxy groups were capped after each ring opening step. Thus, oligomers with oligohydroxyurethane groups in the backbone were constructed. As another group of cyclic carbonate building blocks, glycerol carbonate-based building blocks were also synthesized and coupled to the solid phase. Different building blocks were synthesized with the cyclic carbonate motif on one side and a carboxy functionality on the other side of the molecule. These building blocks were then coupled to the solid phase and investigated for the formation of oligomeric structures. Although the building blocks were successfully coupled to the solid phase once, they could not be repeatedly incorporated into an oligomer. In the third and final part of the thesis, cyclic amines were investigated as potential building blocks in solid phase synthesis. For this purpose, cyclic amine building blocks were synthesized which vary in their ring size and in the chain length between the ring and the carboxy functionality in order to investigate the influence of the structure of the building block on the ring opening. The four building blocks prepared were coupled to the solid phase, with the five membered building blocks showing the highest coupling conversions. Subsequently, various chloroformates and acid chlorides were investigated for their ability to open the cyclic amine ring. The best results were achieved with fluorenylmethyloxycarbonyl chloride, and this allowed N-substituted amide linkages to be introduced into the oligomer backbone. Upon subsequent cleavage of the Fmoc protecting group, intramolecular ring closure was observed, preventing further assembly of the oligomer. Therefore, attempts were made to substitute the terminal chloride by a nucleophile and thus further build up the oligomer. However, these experiments also led to the cleavage of the Fmoc group and thus to a ring closure and no further extension of the chain. In summary, in this thesis various cyclic building blocks were investigated for their use in solid phase polymer synthesis. The synthesis and subsequent coupling of the building blocks was successful, allowing various functional groups to be introduced into the oligomers. Subsequent attempts to open the cyclic rings on the solid phase were also mostly successful, allowing for chain extension. The greatest challenge was the repeated incorporation of multiple building blocks into oligomers. Further reaction optimization and adaptation of the building blocks themselves will be required in the future to allow for building up oligomers of multiple repeating units from the presented cyclic building blocks.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Organische Chemie und Makromolekulare Chemie
Dokument erstellt am:	31.10.2023
Dateien geändert am:	31.10.2023
Promotionsantrag am:	16.05.2023
Datum der Promotion:	25.10.2023