Dokument: Die molekulare Ursache des Pallister-Hall-Syndroms

Titel:	Die molekulare Ursache des Pallister-Hall-Syndroms
Weiterer Titel:	The molecular basis of the Pallister-Hall syndrome
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=6387
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20071123-124409-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hill, Patrick [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,25 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.11.2007 / geändert 21.11.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Wagner, Rolf [Gutachter]
Stichwörter:	hedgehog, Gliedmaßenentwicklung, Erbkrankheit, Entwicklungsstörung
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Das Pallister-Hall-Syndrom (PHS) ist eine autosomal-dominant vererbte, pleiotrope Entwicklungsstörung. Sie wird durch Mutationen im mittleren Drittel des GLI3-Gens ausgelöst, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Translation führen und so das GLI3-Protein C-terminal verkürzen. Damit ähnelt das aberrante GLI3PHS-Protein interessanterweise einer auch im gesunden Organismus vorkommenden, verkürzten GLI3-Isoform: In Abwesenheit von extrazellulären Hedgehog-Signalen wird das ‚Voll-Längen-GLI3-Protein’ durch posttranslationale Prozessierung zu einer kurzen Isoform (GLI3R) umgesetzt, die in den Zellkern eindringt und als Repressor von Zielgenen des Hedgehog-Signalwegs fungiert. Auf dieser Ähnlichkeit von GLI3R und GLI3PHS gründet sich die mittlerweile 10 Jahre alte These, dass die Ursache von PHS in einer konstitutiv aktiven GLI3-Repressorform zu suchen wäre. Diese Erklärung ist aber offenbar unzureichend, da neu publizierte Erkenntnisse zur Funktion der wildtypischen GLI3-Repressorisoform nicht mit der Symptomatik von PHS-Patienten in Einklang zu bringen sind. So wird ein Überschuss an GLI3R heute einerseits als Ursache des Verlustes nahezu aller Zehen in Shh-/--Mausmutanten angesehen. Gleichzeitig soll auch die Entstehung von PHS auf ein Übermaß an GLI3-Repressoraktivität zurückzuführen sein, obwohl in PHS-Patienten häufig das Gegenteil, nämlich eine Vielfingrigkeit (Polydaktylie), zu beobachten ist. Anhand der Gli3∆699-Mausmutante, die ein PHS-Tiermodell darstellt, wurden im Rahmen dieser Arbeit die phänotypischen und molekularen Konsequenzen analysiert, die sich aus einer pathogenen, PHS-verursachenden Verkürzung des GLI3-Proteins ergeben. Als Untersuchungsmodell wurde die anteroposteriore Musterbildung der Gliedmaße gewählt, da dieses System besonders sensitiv auf GLI3-betreffende Veränderungen reagiert. Durch Kreuzungen verschiedener Gli3-Mutanten untereinander und zum Teil auch mit Shh-Mutanten, sowie Analysen zur transkriptionellen Aktivität von GLI3∆699 konnten genauere Einblicke in die Funktion von GLI3 bzw. seiner Isoformen gewonnen werden. Außerdem wurde deutlich, dass sich die Funktion von GLI3∆699 nur in Teilen mit der deckte, die dem endogenen GLI3R zugesprochen wird: GLI3∆699 hat auf die Zellproliferation einen weniger stark hemmenden Einfluss als das wildtypische GLI3R. Im Rahmen der embryonalen Musterbildung, d.h. in der Zuordnung von Positions- und damit Identitätsinformationen von Gewebebereichen während der Organogenese, entspricht die Funktion von GLI3∆699 jedoch der GLI3R zugeschriebenen Wirkung. Mit Hilfe dieser Erkenntnisse konnte die These zur molekularen Ursache von PHS so weit ergänzt werden, dass sie auch bisher unverstandene Aspekte der Symptomatik von PHS-Patienten erklären kann.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	11/2004 - 11/2007
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Entwicklungs- und Molekularbiologie der Tiere
Dokument erstellt am:	21.11.2007
Dateien geändert am:	21.11.2007
Promotionsantrag am:	24.10.2007
Datum der Promotion:	20.11.2007