Dokument: Synergistisches Potential subjektiver Patientenangaben, bildgebender Parameter und Biomarker in Bezug auf die Vorhersage des klinischen Ansprechens und der Remission bei Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis: eine Beobachtungsstudie der deutschen ArthroMark Kohorte

Titel:	Synergistisches Potential subjektiver Patientenangaben, bildgebender Parameter und Biomarker in Bezug auf die Vorhersage des klinischen Ansprechens und der Remission bei Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis: eine Beobachtungsstudie der deutschen ArthroMark Kohorte
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63814
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20231024-104249-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Andersen, Melis [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 544 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.10.2023 / geändert 03.10.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Ostendorf, Benedikt [Gutachter] Prof. Dr. Jungbluth, Pascal [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Zusammenfassung Einführung: Die rheumatoide Arthritis (RA) gehört mit einer Prävalenz von 0,5-1 % zu den häufigsten chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen. Sie ist eine Auto-immunerkrankung, die durch eine chronisch inflammatorische und destruktive Sy-novialitis mit hoher Schmerzhaftigkeit charakterisiert ist, welche im Verlauf und kon-sekutiv aufgrund einer artikulären Funktionsstörung zu einer Reduzierung der Ar-beitsfähigkeit und Lebensqualität führen kann. Trotz der immer besseren therapeu-tischen Möglichkeiten (v.a. DMARD, Biologika) ist eine suffiziente Prädiktion des Therapieansprechens heute häufig nicht möglich, sodass hier gute und verlässliche Prädiktoren dringend gefunden werden müssen. Aufgrund der variablen Präsentati-on der Erkrankung, ist eine durch Prädiktoren frühe personalisierte Therapie zur Behandlung der RA wünschenswert. Ziel: Das Ziel dieser Arbeit ist die Identifizierung von verlässlichen prognostischen Markern in Form von subjektiven Patientenangaben und die Untersuchung des sy-nergistischen Potentials subjektiver Patientenangaben, bildgebender Parameter und Biomarker in Bezug auf die Vorhersage des klinischen Ansprechens und der Remissi-on zur frühzeitigen Einleitung einer personalisierten Therapie. Methoden: Die BMBF-geförderte multizentrische Arthromark-Studie bestand aus den vier Studien-Standorten Berlin, Frankfurt, München und Düsseldorf. Der Arthromark-Standort Düsseldorf war während dieser Zusammenarbeit zuständig für die prospektive Erhebung von Patientendaten anhand von Fragebögen sowie für die Durchführung von MRT-Aufnahmen der klinischen dominanten Hand und der Unter-suchung serologischer Biomarker für Remission und Ansprechen bei einer Früharth-ritis-Kohorte. In diese pro-spektive Kohortenstudie wurden 28 therapienaive, sero-positive RA-Patienten im Alter von 39-74 Jahren mit einer hohen Krankheitsaktivität und einer Krankheitsdauer von weniger als 6 Monaten vor Einleitung einer Therapie mit Methotrexat untersucht. Die Ausgangsuntersuchung beinhaltet eine MRT-Untersuchung und Arthrosonogra-phien der klinisch dominanten Hand, die Erhebung serologischer Parameter, sowie die Sammlung von subjektiven Patientenangaben „patient reported outcome“ (PRO). Die PRO-Parameter patient´s current grade of self-sufficiency (PSS), patient´s subjecti-ve description of general health condition in the last seven days (GHC-7d) und pati-ent´s subjective description of current health general condition (GHC-now) beschrei-ben den Allgemeinzustand des Patienten und Funktionseinschränkungen bezogen auf den aktuellen Status oder den Status der letzten 7 Tage, ohne individuelle Symptome mit einzubeziehen. Es erfolgte jeweils eine Reevaluation aller klinischen, serologischen und bildmorphologischen Daten nach 3 und 6 Monaten. Remission beziehungsweise Therapie-Response wurden gemäß EULAR Kriterien definiert. Mit-hilfe einer Random-Forest Analyse wurden mögliche prädiktive Marker für Anspre-chen und Remission identifiziert. Um deren Vorhersagekraft zu ermitteln, wurden logistische Regressionsmodelle für (a) die PRO und (b) die zwei bereits feststehen-den Parameter RA-MRI-Score (RAMRIS), ein standardisierter Auswerte-Algorithmus für MRT-Untersuchungen bei RA Patienten und serologische Biomarker (z.B. Recep-tor Activator of NF-κB Ligand= RANKL) separat, sowie in Kombination berechnet. An-hand von Permutationstestungen wurde der Unterschied zwischen den Modellen für RAMRIS und RANKL und dem kombinierten Modell ermittelt. Ergebnisse: Die Random-Forest Analyse ergab, dass der PRO GHC-7d prädiktiv für Ansprechen und Remission ist. Die PRO-Marker PSS und GHC-now hingegen sind nur für die Remission prädiktiv. Dies wurde durch die linearen Regressionsmodelle be-stätigt. (Ansprechen: AUC 0.882 (95 % CI = 0,74;1); Remission: 0.886 (95 % CI = 0,704;1)). Die kombinierten Modelle inklusive RAMRIS und RANKL zeigten eine geringe Verbes-serung hinsichtlich der prädiktiven Werte (Ansprechen: 0.947 (95 % CI = 0.853;1); Remission: AUC of 0.963 (95 % CI = 0,884)), jedoch ohne eine Signifikanz in den Per-mutationstests zu erreichen. Schlussfolgerung: In Vorarbeiten konnte bereits gezeigt werden, dass der RAMRIS-Score prädiktiv für das Therapieansprechen (Response und Remission) bei der RA ist. Wir konnten zeigen, dass die Hinzunahme patientenbezogener Parameter (PROs) die Vorhersagekraft des „komplexen prognostischen Modells“ weiter verbessern konn-ten. Die Arbeit unterstreicht den hohen Stellenwert der patientenbezogenen Fragebögen und Tools, da diese die Vorhersagekraft der MRT-Untersuchungen allein weiter ver-bessern konnten. Die Ergebnisse dieser Studie machen deutlich, dass multifaktoriel-le Modelle zusätzlich dazu beitragen können, den Krankheitsverlauf der RA vorher-zusagen und so die Entscheidungsfindung bezüglich individualisierter Therapie un-terstützen können, um somit eine finale Remission zu erreichen. Studien mit einer größeren Patientenzahl sind jedoch notwendig, um die Ergebnisse zu verifizieren und im klinischen Alltag konsequent umzusetzen. Abstract Introduction: Rheumatoid Arthritis belongs to the most common chronic inflamma-tory diseases with a global prevalence of 0,5 to 1 %. It is an autoimmune disease which is characterized by a chronic, painful and destructive synovitis which can lead to lower quality of life and unemployment due to articular malfunction if untreated. Despite the improvement of therapeutic options like DMARD and biologicals, the prediction of treatment response in daily clinical practice is still challenging. Due to the variety of clinical presentation of the disease an early personalized ther-apy using predictors is desirable. Since early remission is of high importance for the long-term outcome in RA pa-tients, new valid prognostic markers are needed which in turn may help to detect response or non-response from the beginning of therapy. Objective: To identify prognostic markers of patient reported outcome (PRO) and their synergistic potential on the retrospectively elaborated predictive imaging and serological parameter for clinical response and remission in early RA patients to en-able personalized therapy from the beginning. Methods: The BMBF funded multicenter Arthromark initiative consisted of the fol-lowing four sites: Berlin, Frankfurt, München und Düsseldorf. During this collabora-tive study the site Düsseldorf was responsible for the prospective investigation of patient data, the examination of magnet resonance imaging (MRI) of the clinical dominant hand and the analysis of serological biomarkers for response and remis-sion. 28 seropositive RA patients according to 2010 American College of Rheumatol-ogy (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) criteria at the age of 39-74 with high disease activity and a disease duration of less than 6 months were as-sessed prior to initiating methotrexate (MTX) therapy after 3- and 6-months inter-vals. Baseline assessment included magnet resonance imaging (MRI), arthrosonog-raphy, laboratory, and patient-reported outcome (PRO) markers. The PRO parame-ters patient´s current grade of self-sufficiency (PSS), patient´s subjective description of general health condition in the last seven days (GHC-7d) and patient´s subjective description of current health general condition (GHC-now) describe the general condition of the patient and functional limitations with regard to the actual health status or the status of the past 7 days without incorporating individual symptoms. We did a reevaluation of the clinical, serological and imaging data after 3 and 6 months. Remission and response were defined according to EULAR criteria. Random-Forest analysis was applied to identify possible predictive markers for response or remission. To detect their predictive power, general regression models were calcu-lated for (a) the PRO parameters and (b) the already identified parameters Rheuma-toid Arthritis Magnetic Resonance Imaging Score (RAMRIS) and receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL) separately and in combination. Permutation test was used to investigate the difference between the models for RAMRIS and RANKL and the combined models. Results: The Random Forest analysis showed that the PRO parameter GHC-7d is predictive for both response and remission. While the markers PSS und GHC-now are predictive for remission only. This was confirmed in the respective general re-gression models (response: AUC 0.882 (95 % CI = 0,74;1); remission: 0.886 (95 % CI = 0,704;1)). The combined models including RAMRIS parameters for response and RANKL for remission show a tendential improvement by adding the PROs (response: 0.947 (95 % CI = 0.853;1); remission: AUC of 0.963 (95 % CI = 0,884)) without achiev-ing significance in the permutation test. Conclusion: Previous studies showed the RAMRIS-Score being predictive for both response and remission in RA. We found out that the combination of PROs, imaging and serological biomarkers seems promising to improve the predictive power of al-ready existing models in early RA patients. This study underlines the great im-portance of patient reported questionnaires and tools which improve the power of prediction compared to MRI scan alone. The results of this study show that multi-factorial models can help to predict the disease outcome of RA patients and thus support the decision-making process to achieve the undisputed goal of remission. Studies with a larger number of patients using these multifactorial models are nec-essary for the verification of these results and the consequent implementation in clinical practice.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	24.10.2023
Dateien geändert am:	24.10.2023
Promotionsantrag am:	28.03.2023
Datum der Promotion:	05.09.2023