Dokument: Einfluss der normalen Variation des Lebermetabolismus auf Morphologie und Funktion des alternden Gehirns im Menschen
| Titel: | Einfluss der normalen Variation des Lebermetabolismus auf Morphologie und Funktion des alternden Gehirns im Menschen | |||||||
| Weiterer Titel: | Impact of normal variations in liver metabolism on brain structure and functional connectivity in older adults | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63676 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20230925-111458-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Masur, Christian Philipp [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Dr. rer. pol. Svenja Caspers [Gutachter] Prof. Dr. Eickhoff, Simon B. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Leberinsuffizienz und –zirrhose üben einen schweren Effekt auf die Gehirnstruktur sowie -funktion aus. Hierbei liefert vor allem die hepatische Enzephalopathie seit Jahrzehnten stetig neue Informationen und Ergebnisse zu abnehmendem Hirnvolumen, Verlust der funktionellen Konnektivität und geistiger Leistung. Ein großer pathophysiologischer Mechanismus ist hierbei die gliale Zelldysfunktion, die Einschränkung des axonalen Wachstums und der Zelltod, hervorgerufen durch Ammoniak. Ammoniak ist ein Produkt des Harnstoffzyklus, das durch die Leber entgiftet und schließlich über die Niere ausgeschieden wird. Dysfunktionen werden in der Literatur häufig beschrieben: ausgelöst durch Alkohol, Giftstoffe, Metabolismus oder genetische Defekte führen sie zur Akkumulation von Harnstoffvorstufen, wie beispielsweise dem neurotoxischen Ammoniak. Es stellt sich nun die Frage, ob sich bereits bei einer normalen Leberfunktion ein Einfluss auf das menschliche Gehirn findet und zu Veränderungen in Morphologie und Funktion führt. In dieser Studie haben wir deshalb den Einfluss der Leberwerte GPT und GOT (allgemeine Leberfunktion); γ-GT (Parameter des oxidativen Stresses durch beispielsweise Alkohol); Harnstoff (Synthesefunktion), die kognitive Funktion, die kortikale Faltung sowie die Resting-State-Konnektivität in einer Kohorte aus älteren Personen der 1000BRAINS Studie analysiert (N = 554; Alter 55-85 Jahre). Diese Probandinnen und Probanden nahmen an ausgiebigen neurologischen Tests sowie strukturellen und funktionellen MRT-Aufnahmen teil. Zuerst wurde die lokale kortikale Faltung (LGI; local gyrification index) mittels FreeSurfer ermittelt und mit den Leberparametern korreliert. Hirnregionen mit signifikanten Veränderungen des LGI wurden anschließend als Ausgangspunkte einer funktionellen Konnektivitätsanalyse genutzt. GOT und GPT zeigten hierbei keinerlei signifikante Veränderungen. Bei γ-GT zeigte sich eine negative Korrelation des LGI in der linken Hemisphäre. Harnstoff verhält sich hierbei entgegengesetzt: Je mehr Harnstoff die Probandinnen und Probanden im Blut haben, desto größer fällt der LGI in den sensomotorischen Arealen beider Hemisphären sowie dem rechten parietalen und visuellen Kortex aus, was bereits ein erstes Anzeichen dafür sein kann, dass auch ein schwächerer Harnstoffzyklus bereits zu morphologischen Veränderungen des Gehirns führen kann. Die in dieser Studie erstellten Ergebnisse stimmen mit denen der Forschung zur Hepatischen Enzephalopathie (HE) überein, wie beispielsweise Veränderungen der motorischen oder dorsal-visuellen Regionen. Harnstoffzyklusstörungen zeigen hierbei teils asymmetrische Veränderungen, im Gegensatz zu symmetrischen Veränderungen bei der HE. Zusätzlich gab es interessante Ergebnisse der Konnektivitätsanalysen: Die meisten positiven Ergebnisse (zunehmende funktionelle Konnektivität) zeigen sich innerhalb einer Hemisphäre, wohingegen abnehmende Konnektivität zwischen den Hemisphären gefunden wurde. Diese Ergebnisse stimmen mit bekannten neurokognitiven Modellen überein und könnten erklären, wieso es zwar signifikante Veränderungen der Morphologie und der funktionellen Konnektivität gibt, diese sich aber noch nicht auf die kognitive Leistung auswirken.Liver dysfunction may have a crucial impact on brain structure and function, e.g., in hepatic encephalopathy (HE) with decreases in brain volume, functional connectivity and cognitive performance. A major pathophysiology of HE is glial cell dysfunction, impairment of axonal growth, and neuronal death due to high levels of ammonia, a product of protein degradation metabolized to urea via the urea cycle. Dysfunctions of urea cycle enzymes have been reported, e.g., due to alcohol, toxins, metabolism, or genetic defects, leading to accumulation of urea precursors. The question arises if normal liver function could also have an impact on brain morphology and functional connectivity. We therefore analysed the relation between blood levels of GPT and GOT (overall liver function); γ-GT (alcohol consumption); urea nitrogen (UREA; urea cycle functioning) and cognitive performance, brain surface structure (using a local cortical folding index as measure), as well as functional resting-state connectivity in a cohort of older adults (N = 554; age: 55-85 years) adducted from the 1000BRAINS study. These subjects performed neurological testing and underwent structural and functional resting-state neuroimaging. First, the local gyrification index (LGI) as a measure of local brain atrophy was calculated using FreeSurfer and brought into relation with the liver parameters. Brain regions with significant changes in LGI were used for subsequent seed-based resting state functional connectivity analysis. While no results for GOT and GPT were found, there was a negative correlation between γ-GT and LGI in the left hemisphere. In contrast, UREA was positively correlated to LGI in sensorimotor cortex bilaterally and right parietal and visual cortex implying that a weak urea cycle in a healthy liver may already have an impact on brain morphology. Affected brain regions are among those found in HE, i.e. motor and dorsal visual regions; and LGI decreases partially showed hemispheric asymmetries. Urea cycle disorders have been reported to show an asymmetrical impact on brain structure, in contrast to symmetrical findings in HE. Additionally, results for functional connectivity showed interesting findings: most positive results (increased functional connectivity) are only intrahemispheric, whereas decreased functional connectivity could be found especially between seed regions and effected areas across hemispheres. These findings accord with known functional aging theories and might explain why there are changes in morphology, as well as in functional connectivity, but yet without having impact on cognitive performance. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Anatomie I | |||||||
| Dokument erstellt am: | 25.09.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 25.09.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 31.01.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.09.2023 |
