Dokument: The human antibody response to tick-borne flaviviruses

Titel:	The human antibody response to tick-borne flaviviruses
Weiterer Titel:	Die humane Antikörperantwort auf über Zecken übertragene Flaviviren
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63593
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230908-140709-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kapoor, Tania [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,13 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.09.2023 / geändert 05.09.2023
Beitragende:	Prof. Dr. med. Timm, Jörg [Gutachter] Priv.-Doz. Dr. med. Feldt, Thorsten [Gutachter]
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Flaviviruses are well known to be a world-wide threat and the lack of vaccines and treatments for most of them indicates the need to reduce the current impact of flaviviruses on public health. The flavivirus genus includes viruses such as dengue (DENV), Zika (ZIKV) and West-Nile (WNV) that are spread by mosquitoes and cause human disease and mortality in tropical areas. In contrast, Powassan (POWV) and tick-borne encephalitis viruses (TBEV) can cause severe neuroinvasive disease and mortality in temperate regions of the Northern hemisphere that are populated by their tick vectors. Flaviviruses are characterized by virus-specific as well as cross-reactive immune responses. The latter could potentially be harnessed for the design of broadly effective vaccines and other therapies but might also promote adverse immune responses such as through antibody-dependent enhancement (ADE) of infection and disease. The overall goal of this thesis was a better understanding of the characteristics of the human immune response to flaviviruses by (I) characterizing the cross-reactivity of human anti-ZIKV antibodies to tick-borne flaviviruses (TBV) and by (II) identifying individuals exposed to POWV and studying their antibody response to POWV. In addition, a secondary aim was to expand the library of available reporter flavivirus particles (RVP) for future neutralization and cross-neutralization studies. (I) Out of a panel of 42 human anti-ZIKV antibodies we found two, Z012 and Z021, that strongly bound to TBEV and POWV, respectively. Interestingly, Z021, which is a potent neutralizer of ZIKV and a promising therapeutic agent for preventing ZIKV fetal disease, showed poor neutralization and also ADE of POWV infection in vitro. Cross-reactivity of anti-ZIKV antibodies to TBV has not been described previously, thus this finding could lead to the discovery of a novel epitope that is shared between ZIKV and POWV and improve our understanding of the cross-reactivity between mosquito-borne and tick-borne flaviviruses. (II) To identify POWV exposed individuals we screened 591 samples from New York residents exposed to ticks because of confirmed or suspected Lyme disease. As control, we included in the analysis 49 samples from Brazil following a Dengue outbreak in 2010 and 109 samples from Mexico obtained in a dengue endemic region following a Zika outbreak in 2016. Unexpectedly, we discovered remarkable neutralizing activity against POWV in samples from individuals living in tropical Mexico where POWV has not been described before. Furthermore, using single-cell methods, we discovered human antibodies against POWV, out of which two not only recognized and neutralized POWV but also cross-reacted to ZIKV, WNV and Usutu virus. Experiments are ongoing to characterize this antibody response and to determine whether the neutralizing activity results from exposure to POWV or to a novel POWV-like virus in tropical Mexico or from cross-reactive antibodies elicited by the mosquito-borne DENV and ZIKV that are endemic in that region. Altogether, this research bears the potential to discover antibodies that can be developed for diagnostic tests, prevention, postexposure prophylaxis and treatment of patients with POWV disease. Human anti-POWV monoclonal antibodies can furthermore guide the development of POWV vaccines through the identification of neutralizing epitopes. Flaviviren sind als weltweite Bedrohung bekannt, und der Mangel an Impfstoffen und Therapien für die meisten Flaviviren zeigt, dass der derzeitige Einfluss von Flaviviren auf die öffentliche Gesundheit verringert werden muss. Die Gattung der Flaviviren umfasst Viren wie Dengue (DENV), Zika (ZIKV) und West-Nil (WNV), die von Mücken übertragen werden und in tropischen Gebieten Krankheiten und Sterblichkeit beim Menschen verursachen. Im Gegensatz dazu können Powassan- (POWV) und der Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (TBEV) in gemäßigten Regionen der nördlichen Hemisphäre, die von ihren Zeckenvektoren besiedelt sind, schwere neuroinvasive Erkrankungen und Mortalität verursachen. Flaviviren sind durch virusspezifische sowie kreuzreaktive Immunantworten gekennzeichnet. Letztere könnten potenziell für die Entwicklung breit wirksamer Impfstoffe und anderer Therapien genutzt werden, aber sie könnten auch nachteilige Immunantworten fördern, wie beispielsweise durch eine antikörperabhängige Verstärkung (ADE) von Infektionen und Krankheiten. Das übergeordnete Ziel der Arbeit war ein besseres Verständnis der Eigenschaften der menschlichen Immunantwort auf Flaviviren durch (I) Charakterisierung der Kreuzreaktivität menschlicher Anti-ZIKV-Antikörper gegen durch Zecken übertragene Flaviviren (TBV) und durch (II) Identifizierung von POWV-exponierten Personen sowie die Untersuchung ihrer Antikörperantwort auf POWV. Ein sekundäres Ziel war es außerdem, die Bibliothek der verfügbaren Reporter-Flavivirus-Partikel (RVP) für zukünftige Neutralisations- und Kreuzneutralisationsstudien zu erweitern. (I) Aus einer Gruppe von 42 humanen Anti-ZIKV-Antikörpern fanden wir zwei, Z012 und Z021, die stark an TBEV bzw. POWV gebunden haben. Interessanterweise zeigte Z021, ein starker Neutralisator von ZIKV und ein vielversprechendes therapeutisches Mittel zur Vorbeugung von fetalen Erkrankungen durch ZIKV, eine schlechte Neutralisation und auch eine ADE der POWV-Infektion in vitro. Die Kreuzreaktivität von Anti-ZIKV-Antikörpern gegen TBV wurde bisher nicht beschrieben. Daher könnte dieser Befund zur Entdeckung eines neuen Epitops führen, das ZIKV und POWV gemeinsam haben, und unser Verständnis der Kreuzreaktivität zwischen von Mücken und von Zecken übertragenen Flaviviren verbessern. (II) Um POWV-exponierte Personen zu identifizieren, untersuchten wir 591 Proben von New Yorker Bewohnern, die aufgrund einer bestätigten oder vermuteten Lyme-Borreliose Zecken ausgesetzt waren. Als Kontrolle bezogen wir 49 Proben aus Brasilien nach einem Dengue-Ausbruch im Jahr 2010 und 109 Proben aus Mexiko aus einer Dengue-endemischen Region nach einem Zika-Ausbruch im Jahr 2016 in die Analyse ein. Unerwarteterweise entdeckten wir in Proben von im tropischen Mexiko lebenden Personen, wo POWV bisher noch nicht beschrieben wurde, eine bemerkenswerte neutralisierende Aktivität gegen POWV. Darüber hinaus entdeckten wir mithilfe von Einzelzell-Methoden humane Antikörper gegen POWV, von denen zwei nicht nur POWV erkannten und neutralisierten, sondern auch mit ZIKV, WNV und Usutu-Virus kreuzreagierten. Es werden Experimente durchgeführt, um diese Antikörperantwort zu charakterisieren und um festzustellen, ob die neutralisierende Aktivität aus der Exposition gegenüber POWV oder einem neuartigen POWV-ähnlichen Virus im tropischen Mexiko resultiert oder durch kreuzreaktive Antikörper verursacht wird. Letztere könnte durch die von Mücken übertragenen DENV und ZIKV hervorgerufen werden, die in dieser Region endemisch sind. Insgesamt birgt diese Forschung das Potenzial, Antikörper zu entdecken, die für diagnostische Tests, Prävention und Postexpositionsprophylaxe sowie für die Behandlung von Patienten mit der POWV Erkrankung entwickelt werden können. Humane monoklonale Anti-POWV-Antikörper können darüber hinaus die Entwicklung von POWV-Impfstoffen durch die Identifizierung neutralisierender Epitope steuern.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Virologie
Dokument erstellt am:	08.09.2023
Dateien geändert am:	08.09.2023
Promotionsantrag am:	30.03.2022
Datum der Promotion:	24.11.2022