Dokument: WNT/β-Catenin-mediated resistance to glucose deprivation in glioblastoma stem-like cells

Titel:	WNT/β-Catenin-mediated resistance to glucose deprivation in glioblastoma stem-like cells
Weiterer Titel:	WNT/β-Catenin-vermittelte Resistenz gegenüber Glukose-Entzug in Glioblastom-Stammzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63514
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230829-084731-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Yusuf, Suad [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,80 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 29.08.2023 / geändert 29.08.2023
Beitragende:	Prof. Dr. med. Maciaczyk Jaroslaw [Gutachter] Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Gutachter]
Stichwörter:	Glioblastoma, Glioblastom, Glioblastoma stem-like cells, GSC, WNT, beta-Catenin, ketogenesis, starvation, glucose, glucose withdrawal, glucose depletion
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Isocitrate dehydrogenase (IDH)-wildtype glioblastoma is a primary brain tumor that is marked by its high aggressiveness and poor prognosis, with an overall median survival of 15 months in individuals who receive supramarginal surgical tumor resection followed by combined radiochemotherapy. The malignancy of IDH-wildtype glioblastoma is caused by a rapidly proliferating population of cells with the ability to self-renewal, survival, and adaptability to harsh microenvironmental conditions. For this reason, the work summarized in this thesis investigated the reciprocal regulation of the WNT pathway as a phylogenetically well-conserved stemness-pathway with its distinctive implications in promoting WNT-mediated ability of metabolic plasticity and adjustment to nutrient-restricted environments in glioblastoma. Glioblastoma cancer stem-like cells (GSC) were cultured in conventional cell-culture glucose concentrations (450 mg/dL) as well as in decreasing glucose concentrations for various time points (24, 48, and 72 hours (h)). Glucose deprivation promoted the survival of a small population of starvationresistant and WNT-upregulated GSC, enhanced clonogenicity and invasion of these cells, and improved chemosensitivity to certain chemotherapeutics, such as pharmaceuticals that inhibit the WNT-pathway like LGK974 and Berberine. Glucose deprivation also caused increased expression of WNT-target genes such as ZEB1 and AXIN2. LGK974 application, alone or in conjunction with glucose deficiency, dramatically modified metabolite concentrations in intracellular compartments, indicating WNT-mediated metabolic modulation. These findings show that WNT-specific or -mediated metabolic flexibility plays a role in GBM-CSC survival under nutrient-limited microenvironmental conditions. This work on established tumor stem cell lines was supported by valid ethics votes (5841R, 2019-484). Das Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Wildtyp-Glioblastom ist ein primärer Hirntumor, der sich durch seine hohe Malignität und der damit einhergehenden schlechten Prognose trotz Ausreizung sämtlicher Therapiemöglichkeiten auszeichnet. Die mediane Gesamtüberlebensdauer beträgt 15 Monate bei Patienten, die sich einer supramarginalen Resektion der Tumormasse und einer simultanen, kombinierten Radiochemotherapie unterziehen. Die Malignität des IDH-Wildtyp-Glioblastoms ist unter anderem auf eine schnell proliferierende Population von Zellen zurückzuführen, die die Fähigkeit zur asymmetrischen Zellteilung besitzen und somit zum Selbsterhalt des Tumors beitragen. Diese auch als Tumorstammzellen bezeichneten Zellen sind unter extremen Stoffwechselbedingungen äußerst anpassungs- und -überlebensfähig. Aus diesem Grund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, die reziproke Regulation des WNT-Signalweges (Wingless und Int1-Proteins) in nährstofflimitierten Mikroumgebungen als phylogenetisch hoch konservierten Stammzellsignalweg in Hinblick auf die Vermittlung metabolischer Plastizität und Adaptationsfähigkeit hin untersuchen. In-vitro-Kulturen von Glioblastomzelllinien (GSZ) wurden in Standard-Zellkulturglukosekonzentrationen (450mg/dL) und in abnehmenden Glukosekonzentrationen bis hin zum Glukoseentzug zu verschiedenen Zeitpunkten (24, 48 und 72 Stunden) kultiviert. Glukoseentzug förderte das Überleben einer kleinen Population „starvationresistenter“ und WNThochregulierender GSZ, erhöhte die Klonogenität und Invasion dieser Zellen und ihre Chemosensitivität für bestimmte Chemotherapeutika, wie z. B. Pharmaka, die den WNTSingalweg inhibieren (LGK974 & Berberine). Darüber hinaus kam es zu einer verstärkten Expression einiger WNT-Zielgene wie ZEB1 und AXIN2. Die alleinige Applikation von LGK974 oder dessen Gabe in Kombination mit Glukoseentzug veränderte maßgeblich die intrazelluläre Metabolitenkonzentrationen der GSZ im Vergleich zu GSZ, die unter Standardzellkulturbedingungen kultiviert wurden, was für eine WNT-spezifische oder -mediierte metabolische Adaptabilität dieser Zellen spricht. Die eigenen Ergebnisse deuten somit auf eine WNT-vermittelte metabolische Plastizität und Überlebensfähigkeit von GSZ in nährstoffbegrenzten Mikroumgebungen hin. Für diese Arbeit an etablierten Tumorstammzelllinien lagen gültige Ethikvoten (5841R, 2019-484) vor.
Quelle:	see bibliography
Rechtliche Vermerke:	-
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Bezug:	Klinik für Neurochirurgie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf 2018-2023
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.08.2023
Dateien geändert am:	29.08.2023
Promotionsantrag am:	01.03.2018
Datum der Promotion:	22.08.2023