Dokument: Analyse der Titinmodifikationen im rechten Ventrikel diabetischer Mäuse nach kardialer Ischämie-Reperfusion
| Titel: | Analyse der Titinmodifikationen im rechten Ventrikel diabetischer Mäuse nach kardialer Ischämie-Reperfusion | |||||||
| Weiterer Titel: | Analysis of titin modifications in the right ventricle of diabetic mice after cardiac ischemia-reperfusion | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63485 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20230905-182432-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Röhrig, Julia Leonie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Krüger, Martina [Gutachter] Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] | |||||||
| Beschreibungen: | Ein weltweites Gesundheitsproblem stellen die durch Diabetes mellitus (DM) vermittelten Folgeerkrankungen dar. An der Kombination aus DM und folgendem Myokardinfarkt erkranken weltweit unzählige Menschen und weisen ein schlechteres Outcome als Nicht-Diabetiker auf. Zum vollständigen Verständnis der durch DM bedingten mangelnden Kompensationsmechanismen ist ergänzende Forschung notwendig. Das Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Titinmodulationen in rechtsventrikulären diabetischen Gewebeproben nach akuter Ischämie und Reperfusion (Remote) zu detektieren. Titin, als drittes Filament im Sarkomer, vermittelt aufgrund seiner elastischen Eigenschaften im Myokard eine passive Spannung und kann somit Einfluss auf die Pumpkraft des Herzens nehmen. Auch die Protein-Qualitäts-Kontrolle (PQK) spielt nach Myokardinfarkt sowohl im ischämischen als auch im Remote Bereich eine wichtige Rolle. Die PQK wurde in der vorliegenden Arbeit ebenfalls näher untersucht. Nachzuweisen waren deutliche basale Unterschiede der diabetischen Kardiomyozyten. Es zeigte sich eine signifikante Hyperphosphorylierung der PEVK-Region Titins, was eine gesteigerte basale passive-Spannung vermuten lässt. Auch der Autophagiemarker LC3 II war in diabetischen rechtsventrikulären Geweben signifikant erhöht. In Kombination mit einem tendenziellen Anstieg von p62 lässt sich die Vermutung einer inhibierten Autophagie aufstellen. Ebenfalls war eine Akkumulation von K48-polyubiquitinierten Titin detektierbar, welches eine mögliche Inhibition der Proteasom-Aktivität vermuten lässt. Durch Ischämie/Reperfusion (I/R) kam es kaum zu Änderungen im Vergleich zur Kontrollgruppe, weder im diabetischen noch im nicht-diabetischen Myokard. Es waren kaum veränderte Titinphosphorylierungen zu den basal gemessenen Werten detektierbar, was dafürspräche, dass nach I/R eine unveränderte rechtsventrikuläre Titin-basierte Steifigkeit vorherrschen würde. Auch die untersuchten Autophagiemarker und die Titin-Polyubiquitinierung zeigten sich nur gering beeinflusst durch I/R. Zusammenfassend lässt sich vermuten, dass nach akuter I/R (24h) rechtsventrikulär unabhängig des Glukosestoffwechsels kaum molekulare Veränderungen im Remote-Myokard folgen. Im diabetischen Myokard sind basale Modulationen allerdings deutlich nachweisbar, die möglicherweise einen Anteil zum erhöhten Entstehungsrisiko kardiovaskulärer Erkrankungen beitragen sowie das schlechtere Outcome und die erhöhte Mortalitätsrate nach Myokardinfarkt partiell erklären können.Diabetes mellitus (DM)-mediated secondary diseases represent a global health problem. The combination of diabetes mellitus and subsequent myocardial infarction affects countless people worldwide and has a worse outcome than myocardial infarction in non-diabetics. Complementary research is needed to fully understand the lack of compensatory mechanisms caused by DM. Therefore, the aim of this work was to detect possible titin modulations in right ventricular diabetic tissue samples after acute ischemia and reperfusion (Remote). Titin, as the third filament in the sarcomere, mediates passive tension in the myocardium due to its elastic properties and thus can influence the pumping capacity of the heart. Protein quality control (PQK) also plays an important role after myocardial infarction in both ischemic and remote settings. PQK was also examined in more detail in the present study.
Significant basal differences in diabetic cardiomyocytes were detected. There was significant hyperphosphorylation of the titin PEVK region, suggesting increased basal passive tension. I/R did not affect titin phosphorylation in right ventricles of db/+ and db/db animals, suggesting that right ventricular titin-based stiffness remains unaltered. The autophagy marker LC3 II was also significantly increased in diabetic right ventricular tissues. Combined with a trend toward increased p62, this indicates inhibited autophagy. Also an accumulation of K48-polyubiquitinated titin was detectable in diabetic tissues, suggesting an inhibition of proteasome activity. K48-polyubiquitination was not altered by ischemia/reperfusion (I/R) in diabetic and nondiabetic tissues compared to the respective control group. Examined Autophagy markers and titin polyubiquitination also appeared unaffected by I/R. In conclusion, acute I/R (24h) is followed by minor molecular changes in the right ventricular remote myocardium independent of glucose metabolism. However, basal modulations are clearly detectable in diabetic myocardium, which probably contribute to the increased risk of cardiovascular disease and may partially explain the poorer outcome and the increased mortality rate after myocardial infarction. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.09.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.09.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 14.02.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.08.2023 |
