Dokument: The mechanisms of exercise-induced improvements in whole-body glycemia in RabGAP-deficient mice

Titel:	The mechanisms of exercise-induced improvements in whole-body glycemia in RabGAP-deficient mice
Weiterer Titel:	Die Mechanismen der durch körperlicher Aktivität induzierten Verbesserungen der Glykämie in RabGAP-defizienten Mäusen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63264
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230731-132707-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Espelage, Lena [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,22 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.07.2023 / geändert 26.07.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Al-Hasani, Hadi [Gutachter] Prof. Dr. Rose, Christine R. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	The Rab-GTPase-activating protein (RabGAP) TBC1D4 is a regulator of glucose uptake into skeletal muscle and white adipose tissue (WAT) by mediating GLUT4 translocation to the plasma membrane. Recently, a common loss-of-function variant in the TBC1D4 gene (p.Arg684Ter) was identified in the indigenous Greenlandic population that confers TBC1D4 depletion specifically in muscular tissues. Furthermore, homozygous p.Arg684Ter allele carriers exhibit postprandial hyperglycemia and an increased risk to develop type 2 diabetes mellitus. Whole-body Tbc1d4-deficient mice (D4KO) reflect the human phenotype in demonstrating postprandial hyperglycemia caused by impaired insulin-stimulated glucose uptake into oxidative skeletal muscle fibers and WAT, accompanied with reduced GLUT4 abundance. Interestingly, physical activity improves glucose homeostasis particularly in homozygous p.Arg684Ter allele carriers, implicating the relevance of a skeletal muscle TBC1D4-independent pathway. In D4KO mice, regular exercise training results in enhanced insulin-stimulated glucose uptake and a restored GLUT4 abundance into primary white adipocytes, but not in skeletal muscle. The present study investigated the individual contribution of skeletal muscle and WAT in exercise-mediated improvements in whole-body glycemia, previously observed in D4KO mice. Therefore, skeletal muscle-specific (mD4KO) and white adipocyte-specific Tbc1d4-deficient (aD4KO) mice were metabolically characterized after a chronic exercise intervention. We demonstrated that tissue-specific TBC1D4 ablation in skeletal muscle or adipose tissue alone did not lead to pronounced improvements in WAT after a chronic exercise intervention. While mD4KO mice displayed an impaired glucose transport and reduced GLUT4 abundance in skeletal muscle, aD4KO mice exhibited impairments in glucose uptake exclusively in the WAT. Both tissue-specific knockout mouse lines were characterized by postprandial hyperglycemia, but only mD4KO animals had improved postprandial glycemia in response to chronic exercise. However, aD4KO mice were glucose intolerant, which was restored after the training intervention. Therefore, both tissues in concordance might be responsible for the exercise-mediated improvements observed in trained whole-body D4KO mice. We suggest that the Tbc1d4-deficient skeletal muscle secretes a factor in response to the chronic exercise intervention that affects insulin sensitivity of Tbc1d4-deficient WAT. The performed transcriptome analysis in Gastrocnemius muscle of mD4KO mice provided evidence that TBC1D4 might regulate vesicle trafficking by linking trans-Golgi-network and endosome-derived vesicles, which might bridges the gap to Tbc1d4-deficient WAT, improving its insulin sensitivity. Further investigations will aim to clarify the complex interaction in skeletal muscle-adipocyte crosstalk. Thereby, focusing on Tbc1d4-deficient WAT and its presumably altered signal transduction, which might contribute to the observed improved insulin sensitivity after chronic exercise. Das Rab-GTPase-aktivierende Protein (RabGAP) TBC1D4 spielt eine wichtige Rolle in der Regulierung der Glukoseaufnahme in die Skelettmuskulatur und ins weiße Fettgewebe (WAT), da es die Translokation von GLUT4 zur Plasmamembran koordiniert. In der indigenen Grönländischen Population wurde kürzlich eine weit verbreitete loss-of-function Variante im TBC1D4 Gen (p.Arg684Ter) identifiziert, die zu einer skelettmuskel-spezifischen TBC1D4 Depletion führt. Homozygote Allelträger dieser Variante zeigen eine postprandiale Hyperglykämie, sowie ein erhöhtes Risiko an Typ 2 Diabetes mellitus zu erkranken. Ganzkörper Tbc1d4-defiziente Mäuse (D4KO) spiegeln diesen humanen Phänotyp, da sie ebenfalls eine postprandiale Hyperglykämie aufweisen, bedingt durch eine gestörte Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme in oxidative Muskelfasern und ins WAT, einhergehend mit einer verringerten GLUT4 Abundanz. Nach sportlicher Aktivität verbessert sich die Glukosehomöostase interessanterweise ausschließlich in homozygoten p.Arg684Ter Allelträgern, das auf einen TBC1D4-unabhängigen Signalweg im Skelettmuskel schließen lässt. Ebenfalls D4KO Mäuse zeigen nach einem chronischen Ausdauertraining eine verstärkte Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme. Zudem ist die GLUT4 Abundanz im WAT wiederhergestellt, allerdings nicht im Skelettmuskel. Der individuelle Beitrag der Skelettmuskulatur und des WAT bezüglich der verbesserten Ganzkörper-Glyklämie nach körperlicher Aktivität wurde in der hier vorliegenden Studie untersucht. Dazu wurden Skelettmuskel-spezifische (mD4KO) und Adipozyten-spezifische Tbc1d4-defiziente (aD4KO) Mäuse nach einer chronischen Trainingsintervention metabolisch charakterisiert. Die gewebsspezifische TBC1D4 Defizienz in Muskel und WAT führte nach dem chronischen Training zu keiner verbesserten Insulinsensitivität des WAT. Dies deutet darauf hin, dass beide Gewebe im Zusammenspiel für die TBC1D4-abhängigen Verbesserungen der Ganzkörper-Glykämie in trainierten D4KO Mäusen verantwortlich sind. mD4KO Mäuse zeigten nach der Trainingsintervention eine Verbesserung in der postprandialen Hyperglykämie, wohingegen dies nicht bei aD4KO Mäusen beobachtet wurde. Wir nehmen an, dass der Tbc1d4-defiziente Muskel nach dem Training einen Faktor sekretiert, der die postprandialen Blutglukosespiegel verbessert. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Transkriptomanalyse des Gastrocnemius Muskels von mD4KO Mäusen liefert Beweise, dass TBC1D4 möglicherweise den Vesikeltransport reguliert, in dem es das Trans-Golgi-Netzwerk mit Endosom-assoziierten Vesikeln verknüpft und so die Insulinsensitivität des Tb1d4-defizienten WAT verbessern könnte. Künftige Untersuchungen zielen darauf die komplexe Interaktion zwischen Skelettmuskulatur und WAT weiter aufzuklären. Dafür wird Tbc1d4-defizientes WAT hinsichtlich einer veränderten Signaltransduktion untersucht, das möglichlichweise die Insulinsensitivität nach chronischem Training verbessert.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	31.07.2023
Dateien geändert am:	31.07.2023
Promotionsantrag am:	16.03.2023
Datum der Promotion:	24.07.2023