Dokument: Phospholipase D1 vermittelte Effekte auf die TNF-α-Expression und Sekretion in der gramnegativen Entzündung
| Titel: | Phospholipase D1 vermittelte Effekte auf die TNF-α-Expression und Sekretion in der gramnegativen Entzündung | |||||||
| Weiterer Titel: | Phospholipase D1 mediated effects on TNF-α expression and secretion in gram-negative inflammation | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63253 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20230731-113320-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ludwig, Sonja Charlotte [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. rer. nat. Elvers, Margitta [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Krüger, Martina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Krankheitsbild der Sepsis beschreibt eine systemische Reaktion auf eine Infektion, bei der eine dysregulierte Immunantwort zu potenziell lebensbedrohlichen Organschäden führt. Die Sepsis geht mit einer hohen Mortalität einher und wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als „Global Health Priority“ anerkannt.
Prinzipiell können alle Infektionen bei inadäquater Immunantwort einen septischen Verlauf nehmen. Häufigste Auslöser einer Sepsis sind bakterielle Infektionen, insbesondere durch Staphylococcus aureus oder Escherichia coli. Letzteres zählt zu den gramnegativen Bakterien, welche über das in ihrer Zellwand enthaltene Lipopolysaccharid (LPS) eine Sepsis provozieren können. Während einer Infektion mit gramnegativen Bakterien wird das LPS von Zellen des angeborenen Immunsystems erkannt und aktiviert über die Bindung an Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) proinflammatorische Signalkaskaden. Hierdurch werden lösliche Entzündungsmediatoren wie Zytokine, insbesondere Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha), verstärkt gebildet und freigesetzt, die als potenter Stimulus der angeborenen und adaptiven Immunantwort fungieren. Über hämatogene Verbreitung der Mediatoren und Pathogene wird aus einer lokalen Reaktion eine systemische, dysregulierte Immunreaktion. Hierbei fallen vermehrt zellschädigende Faktoren an und es kann zu Mikrozirkulationsstörungen und letztlich zum Multiorganversagen kommen. Phospholipase D1 (PLD1) ist als Phospholipid-degradierendes Enzym an vielfältigen zellulären Mechanismen wie zum Beispiel zytoskelettaler Organisation oder Membrantransport beteiligt. Verschiedene Studien haben eine Beteiligung von PLD1 an immunologischen Prozessen beschrieben. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von PLD1 auf die LPS-induzierte Immunantwort im Maus– und Zellkulturmodell untersucht. Hierbei zeigten Pld1-/--Mäuse nach LPS-Stimulation geringere TNF-alpha-Plasmaspiegel als Pld1+/+-Mäuse. Als mögliche Ursache zeigten sich im Rahmen dieser Arbeit Modulationen des mitogen-activated protein kinase-Signalwegs (MAPK-Signalwegs). Darüber hinaus war die Expression des Transkriptionsfaktors Early growth response protein 1 (Egr-1), welcher multiple proinflammatorische Faktoren reguliert, in Pld1-/--Mäusen im Vergleich zu Pld1+/+-Mäusen nach LPS-Stimulation reduziert. Sowohl im Tier- als auch im Zellkulturmodell zeigten sich nach LPS-Stimulation bei PLD1-Defizienz geringere Konzentrationen von Apoptosemarkern. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten somit darauf hin, dass PLD1-Defizienz im Modell der gramnegativen Sepsis mit einem milderen Entzündungsverlauf und mit weniger Organschäden assoziiert ist. Die pharmakologische Modulation von PLD1 könnte dementsprechend für die Therapie der gramnegativen Sepsis und möglicherweise auch für die Therapie chronischer Erkrankungen von Interesse sein.Sepsis describes a systemic reaction to an infection in which a dysregulated immune response leads to potentially life-threatening organ disfunction. It is associated with high mortality and has been recognized as a "Global Health Priority" by the World Health Organization (WHO). In general, all infections can evolve into sepsis through inadequate immune response. The most common triggers for sepsis are bacterial infections, particularly those caused by Staphylococcus aureus or Escherichia coli. The latter is one example for gram-negative bacteria that can provoke sepsis via lipopolysaccharide (LPS), present in the outer membrane of their cell wall. During infections with gram-negative bacteria, LPS is recognized by cells of the innate immune system and activates pro-inflammatory signaling cascades via binding to Toll-like receptor 4 (TLR4). As a result, soluble inflammatory mediators such as cytokines, in particular tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), are produced and released. These mediators act as a potent stimulus for the innate and adaptive immune response. Via hematogenous spread of the mediators and pathogens, a local infection can cause a systemic, dysregulated immune reaction. Thus, cell-damaging factors accumulate and microcirculatory disorders can occur. This can lead to hypoxia and eventually to multi-organ failure. As a phospholipid-degrading enzyme, phospholipase D1 (PLD1) is involved in a variety of cellular mechanisms such as cytoskeletal organization or membrane transport. Various studies have described an involvement of PLD1 in immunological processes. In this work, the influence of PLD1 on the LPS-induced immune response in a mouse and cell culture model was investigated. After LPS stimulation, Pld1-/--mice showed lower TNF-alpha plasma levels than Pld1+/+-mice. As a possible cause, this work detected modulations of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway. Furthermore, the expression of the transcription factor Early growth response protein 1 (Egr-1), which regulates multiple proinflammatory factors, was reduced in Pld1-/--mice compared to Pld1+/+-mice after LPS stimulation. Moreover, PLD1 deficient animals and cell cultures showed lower concentrations of apoptosis markers after stimulation with LPS. This work thus indicates that PLD1 deficiency in the model of gram- negative sepsis is associated with a milder course of inflammation and less organ damage. Accordingly, the pharmacological modulation of PLD1 could be of interest for the therapy of gram-negative sepsis and possibly also for the therapy of chronic diseases. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 31.07.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 31.07.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.01.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.06.2023 |
