Dokument: Doxycycline Attenuated Ethanol-Induced Endothelial Cell Inflammaging: Implications for Alcohol-Mediated Vascular Diseases

Titel:	Doxycycline Attenuated Ethanol-Induced Endothelial Cell Inflammaging: Implications for Alcohol-Mediated Vascular Diseases
Weiterer Titel:	Doxycyclin mildert Ethanol-induzierte Entzündung der Endothelzellen: Auswirkungen für alkoholvermittelte Gefäßkrankheiten
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63061
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230703-105919-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Li, Xuanchen [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 21,85 MB in 3 Dateien [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.07.2023 / geändert 03.07.2023
Beitragende:	PD Dr. Muhammad, Sajjad [Gutachter] Prof. Dr. Dr. Majeed Rana [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Erworbene Risikofaktoren, darunter übermäßiger Alkoholkonsum, Rauchen und oxidativer Stress, tragen zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei. Übermäßiger Alkoholkonsum steht in engem Zusammenhang mit einer beschleunigten Alterung und letztlich mit einer Schädigung des Gefäßgewebes und der Organe, die zu zahlreichen Krankheiten führt, darunter Atherosklerose und die Bildung intrakranieller Aneurysmen. Die zellulären und molekularen Mechanismen hinter den Gewebeschäden, die zu Organerkrankungen führen, sind komplex, sodass therapeutische Möglichkeiten begrenzt sind. Zur Reduktion toxischer zellulärer Auswirkungen des Alkohols, könnten Arzneimittel eine pharmakologische Option bieten. Hier wurden die zellulären und molekularen Vorgänge nach Ethanol-Exposition an menschlichen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECs) untersucht indem ein Panel von 170 Medikamenten für das Medikamentenscreening verwendet wurde. Doxycyclin, ein klinisch verwendetes Antibiotikum, war außerordentlich wirksam bei der Abschwächung von ethanolvermittelten schädlichen molekularen Ereignissen in Endothelzellen. HUVECs wurden mit verschiedenen Konzentrationen (300 mM, 400 mM) Ethanol mit oder ohne Doxycyclin (10 µg/mL) behandelt, und die Zellalterung mit etablierten Methoden analysiert. Die Telomerlänge wurde als Verhältnis von Telomeren zu Einzelkopien von Genen (T/S) quantifiziert. Die Telomerlänge und die mRNA-Expression wurden mittels qRT-PCR quantifiziert und der Proteingehalt wurde mittels Western Blotting (WB) analysiert. Unsere Daten zeigten, dass die Behandlung mit Ethanol die Zellalterung beschleunigte und die Behandlung mit Doxycyclin die Telomerlänge wiederherstellte. Die Analyse der Zellsignalwege zeigte, dass Doxycyclin die Aktivierung von mTOR und NFκ-B hemmte. Doxycyclin stellte die Expression von altersassoziierten Proteinen wieder her, darunter Lamin b1 und die DNA-Reparaturproteine KU70 und KU80. Doxycyclin verringerte die Seneszenz und den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) und verbesserte die Zellmigration in mit Ethanol behandelten HUVECs. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Doxycyclin die durch Ethanol ausgelöste Entzündung und Alterung in HUVECs verbessert. Acquired risk factors, including excess alcohol consumption, smoking and oxidative stress, contribute to cardiovascular diseases. Excess alcohol consumption is strongly linked to accelerated aging and ultimately vascular tissue and organ damage leading to multiple diseases, including atherosclerosis and formation of intracranial aneurysms. Cellular and molecular mechanisms behind the tissue damage leading to diseases of organs are complex, and hence, therapeutic options are limited. Drug discovery may provide pharmacological therapeutic options to reduce the toxic cellular events of alcohol. Here, the cellular and molecular events after ethanol exposure on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were investigated, and a panel of 170 drugs was used for drug screening. Doxycycline, a clinically used antibiotic, was exceptionally effective in attenuating ethanol-mediated detrimental molecular events in endothelial cells. HUVECs were treated with different concentrations (300 mM, 400 mM) of ethanol with or without doxycycline (10 µg/mL), and cellular aging was analyzed using established methods. Telomere length was quantified as the telomere to single-copy gene (T/S) ratio. Telomere length and mRNA expression were quantified by qRT‒PCR, and protein levels were analyzed by Western blotting (WB). Our data showed that ethanol treatment accelerated cellular aging and that doxycycline treatment restored telomere length. Cell signaling pathway analysis showed that doxycycline inhibited mTOR and NFκ-B activation. Doxycycline restored the expression of aging-associated proteins, including lamin b1 and the DNA repair proteins KU70 and KU80. Doxycycline decreased senescence and senescence-associated secretory phenotype (SASP) and improved cell migration in ethanol-treated HUVECs. In conclusion, we report that doxycycline ameliorated ethanol-induced inflammation and aging in HUVECs.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	03.07.2023
Dateien geändert am:	03.07.2023
Promotionsantrag am:	01.07.2022
Datum der Promotion:	30.06.2023