Dokument: Identifizierung und Charakterisierung mikrobieller Erreger akuter Infektionskrankheiten in der Zone Arsi (IDA) in Äthiopien - IDA-Studie

Titel:	Identifizierung und Charakterisierung mikrobieller Erreger akuter Infektionskrankheiten in der Zone Arsi (IDA) in Äthiopien - IDA-Studie
Weiterer Titel:	Identification and characterization of microbial pathogens of acute infectious diseases in Arsi (IDA) Zone of Ethiopia- IDA study
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63040
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230811-091320-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Tufa, Tafese Beyene [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,98 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.08.2023 / geändert 04.08.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Häussinger, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Mackenzie, Colin [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Akute Infektionskrankheiten (acute infectious diseases, AID) und Sepsis stellen aufgrund des Mangels an angemessener Diagnostik und Therapie schwerwiegende Probleme für das öffentliche Gesundheitswesen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, dar. Dies wird ohne das Ergreifen geeigneter Maßnahmen in Zukunft so bleiben. Bei fortschreitender antimikrobieller Resistenz (AMR) sind geeignete Antibiotika in den meisten Fällen nur begrenzt verfügbar. Die Kenntnis der Epidemiologie, eine frühzeitige und genaue Diagnose der Krankheiten und eine angemessene Behandlung sind die wichtigsten Voraussetzungen für eine bessere Gesundheitsversorgung. Auf dieser Grundlage hatten wir zum Ziel, das Spektrum, die Epidemiologie und die Resistenzmuster von Krankheitserregern bei Patienten in der Arsi-Zone in Äthiopien systematisch zu untersuchen. Fieber ist eines der Kardinalsymptome von AID. Wir schlossen Patienten mit Verdacht auf akute fieberhafte Erkrankungen ein und beobachteten den klinischen Verlauf über 28 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, um deren Outcome im Asella Referral and Teaching Hospital (ARTH) zu ermitteln. Dazu führten wir verschiedene Labortests durch, darunter Blutkulturen, Blutausstriche, Schnelltests und Multiplex-PCR für nicht kultivierbare Krankheitserreger. In einer Sub-studie nahmen wir auch gesunde Personen aus verschiedenen Gebieten Äthiopiens auf, um den Normalbereich der Vitalparameter zu bestimmen und mögliche Gründe für die schlechte Eignung des Quick-Sequential-Organ-Failure-Assessment-Scores (qSOFA) zur Identifizierung kritisch kranker Patienten zu untersuchen. Ergänzende Untersuchungen und Referenztests der lokalen Ergebnisse wurden in Düsseldorf, durchgeführt. Bei allen Isolaten wurden die Identifizierung des Erregers mit der Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight Massenspktrometrie (MALDI-TOF) und die lokale Antibiotika-Empfindlichkeitsprüfung (antibiotic susceptibility testing, AST) mit dem VITEK-2 (bioMérieux) bestätigt. Wir wiesen molekulare Resistenzgene nach und konzentrierten uns dabei auf solche, die für β-Laktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) oder Carbapenamasen in gramnegativen Isolaten kodieren. Bei Patienten, bei denen in den oben genannten Untersuchungen keine Erreger diagnostiziert wurden, führten wir einen Multiplex-PCR-Test auf Plasmodium spp., Borrelia spp., Rickettsia spp., Leptospira spp. und Arboviren wie Pan Flavivirus und Chikungunya durch. Wir fanden mögliche Erreger bei 14,3 % der Patienten mit akuten fieberhaften Erkrankungen während des Studienzeitraums am ARTH. Von diesen Erregern waren 67,3 % (66/98) mit Hilfe von Kulturen isolierte Bakterien oder Hefen. Ferner wurden 32,7 % nicht kultivierbare Erreger (Plasmodium spp., Borrelia spp. und Rickettsia spp.) mit Hilfe von Multiplex-PCR und Mikroskopie nachgewiesen. Wir berichteten über eine hohe Sterblichkeitsrate (29,4 %) bei Patienten, die nach 28 Tagen einen qSOFA-Score ≥2 aufwiesen. Das erhöhte Sterberisiko stand in signifikantem Zusammenhang mit der Höhe des SOFA- und qSOFA-Scores sowie mit Multi Drug Resistance (MDR)-Infektionen mit gramnegativen Bakterien (16,7 vs. 42,9 %). Die von uns durchgeführten Systematic Review und Metaanalyse bestätigten dies. Bei der normalen Bevölkerung von Asella (2400 m über dem Meeresspiegel) hatten 28 % der Personen einen qSOFA-Score ≥2. Dieser Befund könnte zum Teil dessen schlechte Eignung bei der Erkennung von kritisch kranken Patienten erklären. Die Früherkennung einer Sepsis auf klinischer Basis durch die behandelnden Ärzte war ebenfalls gering (12,4 %). Aufgrund der hohen Prävalenz von AMR war die empirische Therapie wahrscheinlich bei mehr als zwei Dritteln der Studienteilnehmer unwirksam. Die häufigsten Resistenzgene bei ESBL-produzierenden Bakterien waren blaCTX-M-1 und blaTEM bei Carbapenem-resistenten Bakterien hingegen blaNDM-1. Wir vermuteten, dass Stubenfliegen einer der Risikofaktoren für die Verbreitung von AMR in Krankenhäusern sind. Dabei stellten wir fest, dass auf dem Krankenhausgelände gefangene Fliegen häufiger mit ESBL-produzierenden Bakterien kolonisiert waren als 1,5 km vom Krankenhausgelände in der Stadt Asella gefangene. Es sind innovative Diagnostik-Ansätze erforderlich, und die bestehenden Methoden müssen zur Verkürzung der Zeit bis zum Ergebniseingang angemessenen Antibiotikatherapie modifiziert werden. Bei der Anpassung von Protokollen zur Früherkennung von Sepsis sollten geografische Lage, Krankheitslast und AST-Profil sowie Gesundheitsinfrastruktur berücksichtigt werden. Neue Methoden wie Metagenomics und Next Generation Sequencing könnten in den kommenden Jahren eine wichtige Ergänzung darstellen. Acute infectious diseases (AID) and sepsis are serious public health problems in low- and middle income countries facing a lack of adequate diagnosis and treatment and will remain so in the future unless appropriate action is taken. Due to the spread of antimicrobial resistance (AMR), the availability of appropriate antibiotics is limited in most settings. Knowledge of the epidemiology as well as early and precise diagnosis of the diseases and adequate medication are the most important prerequisites for better healthcare. Therefore, we aimed to systematically investigate the spectrum, epidemiology and resistance patterns of pathogens in patients in the Arsi zone of Ethiopia. Fever is one of the cardinal symptoms of AID. We enrolled patients suspected of having acute febrile diseases and observed the clinical course for 28-days or until discharge from the hospital in order to determine their outcome at Asella Referral and Teaching Hospital (ARTH). For this purpose, we performed various laboratory tests, including blood cultures, blood smears, rapid tests, and multiplex PCR for non-culturable microbes. In a sub study, we also included healthy individuals from different geographic areas in Ethiopia to determine the normal range of vital signs, to investigate possible reasons for the poor performance of the quick sequential organ failure assessment (qSOFA) score for the identification of critically ill patients. Complementary investigations and reference testing of local results were performed in Düsseldorf, Germany. For all isolates, identification was confirmed with matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF) and local antibiotic susceptibility testing (AST) was confirmed with VITEK-2 (bioMérieux). We detected molecular resistance genes, focusing on possible genes encoding extended spectrum β-lactamases (ESBL) or carbapenamases in Gram-negative isolates. We performed a multiplex PCR assay in patients without pathogens diagnosis in the above mentioned investigations, targeting Plasmodium spp., Borrelia spp., Rickettsia spp., Leptospira spp., and arboviruses such as Pan Flavivirus and Chikungunya. We found possible pathogens in 14.3% of the patients with acute febrile diseases examined during study period at ARTH. Of these pathogens, 67.3% (66/98) were bacteria or yeasts isolated by culture method, and 32.7% non-culturable pathogens (Plasmodium spp., Borrelia spp., and Rickettsia spp.,) were detected by multiplex PCR and microscopy. We reported a high mortality rate (29.4%) among patients who had a qSOFA score ≥2 at 28-days. Increased risk of mortality was significantly associated with level of SOFA and qSOFA scores, and multi drug resistance (MDR) Gram-negative bacterial infections (16.7 vs. 42.9%). The systematic review and metaanalysis we conducted confirmed this. When looking at the normal population living in Asella (2400m above sea level), 28% of individuals had a qSOFA score ≥2. This finding may in part explain the poor performance in the identification of critically ill patients. Early detection of sepsis on clinical basis by treating physicians was also low (12.4%). Due to the high prevalence of AMR, the empirically administered therapy was most likely ineffective in more than two thirds of study participants. The most common resistance genes detected among ESBL-producing bacteria were blaCTX-M-1 and blaTEM, while blaNDM-1 was detected among carbapenem-resistant bacteria. We assumed that houseflies are one of the risk factors for the spread of AMR at hospitals. Once examined, we found that flies caught on hospital campus was more often colonized with ESBL-producing bacteria than flies caught 1.5 km from the hospital compound in Asella town. Innovative diagnostic approaches are needed and existing methods have to be modified to reduce the time to results of pathogen identification and resistance testing, allowing adequate antibiotic therapy. The adaptation of protocols for the detection of early sepsis onset should consider the geographic location, the burden of the diseases and the AST profile as well as the health infrastructure. Novel diagnostic methods, such as metagenomics and next generation sequencing may be an important complementation of the diagnostic toolkit in the coming years.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.08.2023
Dateien geändert am:	11.08.2023
Promotionsantrag am:	15.11.2022
Datum der Promotion:	16.03.2023