Dokument: Die Rolle der purinergen Signalkaskade in der Endothelialen zu Mesenchymalen Transition humaner Endothelzellen der Aortenklappe

Titel:	Die Rolle der purinergen Signalkaskade in der Endothelialen zu Mesenchymalen Transition humaner Endothelzellen der Aortenklappe
Weiterer Titel:	Role of the Purinergic Signaling System in Endothelial to Mesenchymal Transition of Human Aortic Valve Endothelial Cells
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=63017
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230703-080836-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schmidt, Vera [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,99 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.06.2023 / geändert 30.06.2023
Beitragende:	Prof. Dr. med. Akhyari, Payam [Gutachter] Prof. Dr. Zurbriggen, Matias [Gutachter]
Stichwörter:	EndMT, VEC, purinergic signaling, CD39, CD73
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Endotheliale zu Mesenchymale Transition ist ein dynamischer Prozess bei dem Endothelzellen funktionale und morphologische Änderungen durchlaufen und schließlich einen mesenchymalen Phänotyp annehmen. Dieser Vorgang ist zwar entwicklungsphysiologisch für die regelrechte Herzentwicklung notwendig, wurde im adulten Organismus jedoch bereits mit verschiedensten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung in Verbindung gebracht. Dysregulationen von Ektonukleotidasen, einer Gruppe membranständiger Enzyme, die den Abbau von extrazellulärem ATP und seiner Metabolite regulieren, steht ebenfalls mit dem Auftreten kardiovaskulärer Pathologien in Zusammenhang. Trotz der zahlreichen Studien, die diese Vorgänge separat untersuchen gab es bisher keine Erkenntnisse über einen möglichen Zusammenhang zwischen dysregulierter purinerger Signalkaskade und dem Auftreten von Endothelialer zu Mesenchymaler Transition in Endothelzellen der Aortenklappe. Das Hauptziel dieser Arbeit besteht daher darin, erstmals die Rolle der purinergen Signalkaskade in der Entstehung von Endothelialer zu Mesenchymaler Transition in humanen valvulären Endothelzellen der Aortenklappe zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass eine Dysregulation der purinergen Signaltransduktion kurzfristig zunächst zu einer endothelialen Dysfunktion und langfristig zu einer partiellen Endothelialen zu Mesenchymalen Transition in Aortenklappenendothelzellen führt. Hierbei scheint besonders unter Inhibition der Schlüsslenzyme CD39 und CD73 die erhöhte Phosphorylierung von p38-mitogenaktivierte Proteininasen, sowie die Regulation des SLUG Transkriptionsfaktors eine Rolle zu spielen. Aktivierung von P2- oder A2-Adenosinrezeptoren verursachte ebenfalls, in verschiedenem Ausmaß, Endotheliale zu Mesenchymale Transition. Aufgrund gezeigter Unterschiede in der morphologischen Änderung und der Beeinflussung verschiedener Transkriptionsfaktoren, ist anzunehmen, dass sich die zugrundeliegenden Mechanismen unterscheiden müssen. Die vorliegende Forschungsarbeit zeigt somit erstmals den Einfluss der purinergen Signalkaskade auf die Induktion einer Endothelialen zu Mesenchymalen Transition in humanen Endothelzellen der Aortenklappe, wobei die genauen mechanistischen Hintergründe weiterhin unklar sind. Im Zusammenhang mit bereits publizierten Daten aus Interstitialzellen der Aortenklappe, sowie dem aktuellen Verständnis von degenerativen Klappenerkrankungen, weisen die vorliegenden Daten weiterführend auf einen maßgeblichen Einfluss der purinergen Signaltransduktion auf die Pathophysiologie der Aortenklappe hin. Endothelial to mesenchymal transition is a dynamic process during which endothelial cells undergo profound morphological and functional changes, ultimately acquiring a mesenchymal phenotype. While this transition is crucial for cardiac development during embryogenesis, it has also been linked to various cardiovascular pathologies in the adult organism. Dysregulation of ectonucleotidases, a group of membrane-bound enzymes that regulate the metabolism of ATP and its metabolites, is also linked to cardiac diseases such as calcific aortic valve disease. Despite the many studies dealing with these processes separately, there is no knowledge about a possible relation between dysregulation of purinergic signaling and the occurrence of endothelial to mesenchymal transition in endothelium of the aortic valve. Hence, the main aim of this thesis was to investigate the role of the purinergic signaling system in endothelial to mesenchymal transition of human aortic valve endothelial cells for the first time. Dysregulation of purinergic signaling lead to endothelial dysfunction and ultimately to endothelial to mesenchymal transition. Inhibition of the key enzymes CD39 and CD73 seems to induce these changes via enhanced phosphorylation of p38-mitogen-activated protein kinase and regulation of the SLUG transcription factor. Interestingly, activation of P2- or A2-adenosine receptors lead, to different extends, to endothelial to mesenchymal transition as well. Concerning the diverse morphological changes and affected transcription factors, we propose that the underlying mechanisms may be different. For the first time, this study shows the effects of the purinergic signaling system on endothelial to mesenchymal transition in human aortic valve endothelial cells, however the precise mechanisms are yet unknown. In accordance with already published data from interstitial cells of the aortic valve, as well as the general understanding of degenerative valve diseases, the obtained data suggest a profound effect of the purinergic signaling system on the pathophysiology of the aortic valve.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	03.07.2023
Dateien geändert am:	03.07.2023
Promotionsantrag am:	03.11.2022
Datum der Promotion:	10.05.2023