Dokument: Das Zusammenwirken von Sildenafil und Milrinon in der pharmakologischen Konditionierung: Dosisabhängige Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens
| Titel: | Das Zusammenwirken von Sildenafil und Milrinon in der pharmakologischen Konditionierung: Dosisabhängige Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=62887 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20230619-104456-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Maas, Kitti [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Huhn-Wientgen, Ragnar [Gutachter] Dr. Heinen, André [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ischämische Prä- (PC) und Postkonditionierung (POC) stellen potente Strategien dar, die das Herz in experimentellen Versuchen gegen den Ischämie-Reperfusionsschaden schützen können. Diese Kardioprotektion durch ischämische Konditionierung kann pharmakologisch imitiert werden, beispielsweise durch die Gabe der Phosphodiesterase-Inhibitoren Sildenafil (Sil) und Milrinon (Mil). In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die Sil-vermittelte PC einen konzentrationsabhängigen Effekt hat und ob die kombinierte Gabe von Sil und Mil zu einer gesteigerten Infarktgrößenreduktion führt.
Die Versuche wurden an 70 isolierten Wistar-Rattenherzen durchgeführt. Hierfür wurden die Herzen an eine Langendorff-Anlage angeschlossen und mit Krebs-Henseleit-Puffer perfundiert. Alle Herzen durchliefen 30 Minuten Einpendelungsphase, 33 Minuten globale Ischämie und 60 Minuten Reperfusion. Ziel des ersten Versuchsteils war es einen konzentrationsabhängigen Effekt von Sil zu untersuchen sowie eine nicht-protektive Dosis von Mil zu identifizieren. Hierfür wurden die Herzen für jeweils 10 Minuten mit aufsteigender Dosierung Sil (0,1-1µM) oder mit Mil in einer Dosierung von 0,1µM präkonditioniert. Im zweiten Versuchsteil wurden die beiden Phosphodiesterase-Hemmer in protektiven (0,3µM Sil und 1µM Mil) und nicht-protektiven Dosierungen kombiniert. Die Kombination erfolgte sowohl mittels Gabe beider Medikamente als PC, aber auch separat – bedeutet Sil als PC und Mil als POC. Im ersten Versuchsteil betrug die Kontrollinfarktgröße (Con) 53,8±4%. Diese wurde nicht signifikant reduziert durch die Gabe von 0,1µM Sil (49,6±14%, ns) oder 0,1µM Mil (49,3±10%, ns). 0,3µM Sil reduzierte die Infarktgröße auf 35,2±9% (p<0,05 vs. Con). Eine weitere Erhöhung der Sil Dosierung (1µM) reduzierte die Infarktgröße, führte jedoch zu keiner stärkeren Infarktgrößenreduktion im Vergleich zu 0,3µM Sil (36,2±2%; p<0,05 vs. Con; ns vs. 0,3µM Sil). Im zweiten Versuchsteil betrug die Infarktgröße in der Kontrollgruppe 55,2±9%. Diese wurde signifikant reduziert durch die Applikation von 0,3µM Sil (34,5±13%, p <0,05) sowie 3µM Mil (33,8±8%). Die kombinierte Gabe der protektiven Dosierungen als PC (0,3µM Sil und 3µM Mil) zeigte eine Reduktion der Infarktgröße auf 37,6±6% (p<0,05 vs. Con). Im Vergleich zu der Einzelgabe der beiden Phosphodiesterase-Hemmer konnte die Kombination jedoch die Infarktgrößenreduktion nicht verstärken (37,6±6% ns vs. 0,3 µM Sil und 3µM Mil). Die zeitlich getrennte Applikation der protektiven Dosen erreichte eine Infarktgröße von 34,1±6% (p<0,05 vs. Con). Interessanterweise führte die kombinierte Gabe der nicht-protektiven Dosen sowohl als PC (32,5±6%; p<0,05 vs. Con), aber auch in Kombination Sil PC und Mil POC (34,1±10%; p<0,05 vs. Con) ebenfalls zu einer signifikanten Infarktgrößenreduktion. Es wurde gezeigt, dass der kardioprotektive Effekt von Sil in der PC im Sinne eines on-off-Phänomen dosisabhängig ist und nicht durch eine Konzentrationssteigerung verstärkt werden kann. Außerdem wurde demonstriert dass die kombinierte Gabe von protektiven Dosen weder in der PC noch in der Kombination PC und POC eine größere Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens bewirkt als die Einzelgabe der Substanzen. Allerdings zeigt die simultane Gabe von nicht-protektiven Konzentrationen Sil und Mil eine ebenso ausgeprägte Infarktgrößenreduktion wie durch Konditionierung mittels der protektiven Konzentrationen.Ischemic pre- (PC) and postconditioning (POC) are strong measures preserving the heart against ischemia–reperfusion injury in experimental setting but are too invasive and impractical for clinical routine. The cardioprotective effects of ischemic preconditioning and postconditioning can be imitated pharmacologically, for example with the phosphodiesterase inhibitors sildenafil (Sil) and milrinone (Mil). In this study we examined whether preconditioning with Sil is concentration dependent and if the combined application of Sil and Mil leads to an increased infarct size reduction. Experiments were performed on 70 isolated hearts of male Wistar rats mounted onto a Langendorff system and perfused with Krebs–Henseleit buffer. All hearts underwent 30 minutes of adaption period, 33 minutes global ischemia and 60 minutes of reperfusion. For determination of a concentration-dependent effect of Sil and identification of a non-protective dose of Mil, hearts were perfused with increasing concentrations of Sil (0.1–1 mM) or 0.1µM Mil over 10 minutes before ischemia. In a second series of experiments, hearts were treated with 0.3 mM Sil or 1 mM Mil as protective concentrations. Additionally, a combination of protective and non-protective concentrations of Sil and Mil was applied, either both as preconditioning or Sil as pre- and milrinone as postconditioning. In the first set of experiments, the control group (Con) showed an infarct size of 53.8±4%. This was not reduced significantly by application of 0.1µM Sil (49.6±14%, ns) or 0.1µM Mil (49.3±10%, ns). 0.3µM Sil reduced the infarct size to 35.2±9% (p<0.05 vs. Con). A concentration of 1µM Sil also led to an infarct size reduction; however, did not further enhance reduction of myocardial infarction compared to 0.3 µM Sil (36.2±2%; p<0.05 vs. Con, ns vs. 0.3 µM Sil). In the second set of experiments, the control group had an infarct size of 55.2±9%. This was significantly reduced by the application of 0.3µM Sil (34.5±13%, p <0.05 vs. Con) as well as 3µM Mil (33.8±8%, p<0.05 vs. Con). The simultaneous application of the two substances in protective concentrations (0.3µM Sil and 3µM Mil) induced an infarct size reduction to 37.6±6% (p<0.05 vs. Con). Compared to both PDE inhibitors given individually, a combined treatment did not further enhance infarct size reduction (37.6±6% ns vs. 0.3 µM Sil and 3µM Mil). The combination of Sil as pre- and Mil as postconditioning in protective concentrations reached an infarct size reduction to 34.1±6% (p<0.05 vs. Con). Interestingly the application of non-protective doses as PC (32.5±6%; p<0.05 vs. Con) and also the combination Sil-PC and Mil-POC (34.1±10%; p<0.05 vs. Con) reduced infarct size significantly. It was shown that the cardioprotective effect of Sil is concentration dependent and cannot be enhanced by increasing concentration. Furthermore, the combined application of both substances in protective concentrations – neither as PC nor Sil-PC and Mil-POC – could reduce the ischemia-reperfusion injury any further compared to treatment with each PD inhibitor individually. However, combining non-protective doses of Sil and Mil led to an infarct size reduction comparable to conditioning with protective concentrations. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 19.06.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 19.06.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 12.12.2022 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.06.2023 |
