Dokument: Erhöhtes kardiometabolisches Risiko bei Propionazidämie in der Phänotypisierung von Patienten mit klassischen Organoazidopathien: Eine Fall-Kontrollstudie

Titel:	Erhöhtes kardiometabolisches Risiko bei Propionazidämie in der Phänotypisierung von Patienten mit klassischen Organoazidopathien: Eine Fall-Kontrollstudie
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=62859
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230613-080416-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Caspari, Daria [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 743,2 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.06.2023 / geändert 12.06.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Meißner, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Dahl, Stephan vom [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Klassische Organoazidopathien (OAs) entstehen durch einen defekten intramitochondrialen Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin. Es ist bekannt, dass eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion zu der Entstehung von oxidativem Stress, einer Akkumulierung ektopischer Fette in Leber und Skelettmuskel und zu einer Insulinresistenz (IR) führen kann. In der vorliegenden in vivo Studie (MitoMRS) wurde untersucht, ob Patienten mit OAs, aufgrund einer krankheitsassoziierten sekundären Störung der Mitochondrienfunktion und des Energiestoffwechsels, diesbezüglich Auffälligkeiten aufweisen. Konkret wurde untersucht, ob eine vermehrte ektopische Lipidakkumulation, eine IR, kardiometabolische Risikofaktoren oder ein dem metabolischen Syndrom (MetS) ähnlicher Phänotyp auftreten. 34 Kinder und junge Erwachsene mit Propionazidämie (PA), Methylmalonazidämie (MMA) und Isovalerianazidämie (IVA) sowie 33 gesunde Kontrollprobanden wurden detailliert mittels in vivo 31P/1H-Magnetresonanzspektroskopie von Leber und Skelettmuskel, Leukozytenrespirometrie und oralem Glukosetoleranztest metabolisch phänotypisiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit PA trotz einer Energiezufuhr gemäß der alters- und geschlechtsbezogenen Ernährungsempfehlungen, einen MetS-ähnlichen Phänotyp mit abdomineller Adipositas (71%), erhöhter Nüchternglukose (50%), IR, sonografische Leberfetterhöhung (38%) und Hypertriglyzeridämie (67%) aufweisen. Patienten mit PA hatten außerdem eine erhöhte Lipidperoxidation und einen niedrigeren Gehalt an anorganischem Phosphat im Skelettmuskel. Patienten mit MMA zeigten hingegen einen anderen Phänotyp mit Hepatomegalie und erniedrigtem ATP-Gehalt des Skelettmuskels, jedoch keine Steatose oder IR. Zwischen den OA-Gruppen konnte kein Unterschied bei hepatischem ATP und anorganischem Phosphat gefunden werden. Patienten mit IVA zeigten keinen auffälligen Phänotyp und keine Veränderungen des Energiestoffwechsels. Es lässt sich schlussfolgern, dass die PA mit einem vorher nicht beschriebenen MetS- ähnlichen Phänotyp, mit abdomineller Adipositas und ektopischer Lipidakkumulation, assoziiert ist. Die Ursachen bleiben spekulativ, jedoch könnte bei der PA krankheitsspezifisch vermehrt anfallender oxidativer Stress und ein geringerer Energiebedarf sowie –verbrauch ursächlich sein. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Relevanz der Erkennung von Veränderungen im Energiestoffwechsel für die langfristige Behandlung der Patienten mit OAs. Ein frühes Screening auf kardiometabolische Risikofaktoren und entsprechende Therapiemaßnahmen könnten das langfristige Outcome bei Patienten mit PA günstig beeinflussen. Classic organic acidemias (OAs) are caused by a defective mitochondrial catabolism of the branched-chain amino acids leucine, isoleucine and valine. It is well known, that an abnormal mitochondrial function can lead to an increase in oxidative stress, ectopic lipid deposition in skeletal muscle and liver and insulin resistance (IR). Thus, the current in vivo study (MitoMRS) investigated whether patients with OAs, with disease-associated secondary alterations of mitochondrial function and energy metabolism, are prone to develop ectopic lipids, IR, cardiometabolic risk factors and a phenotype reflecting metabolic syndrome (MetS). In the MitoMRS case control study we examined 34 children and young adults with propionic acidemia (PA), methylmalonic acidemia (MMA) and isovaleric acidemia (IVA) and 33 healthy controls with in vivo 31P/1H magnetic resonance spectroscopy of liver and skeletal muscle, high-resolution respirometry of leukocytes and oral glucose tolerance test for metabolic phenotyping. Our results demonstrate that patients with PA, although following a dietary energy intake within recommendations for age and sex, presented with a MetS-like phenotype, exhibiting abdominal adiposity (71%), fasting hyperglycemia (50%), IR, sonographic liver fat accumulation (38%) and hypertriglyceridemia (67%). Patients with PA furthermore showed increased lipid peroxidation and a lower inorganic phosphate level in skeletal muscle. Patients with MMA however exhibited a different phenotype including hepatomegaly and lower skeletal muscle ATP content, but no steatosis nor IR. There was no difference found in hepatic ATP and inorganic phosphate concentrations between all groups of OAs. Patients with IVA did not exhibit abnormalities in energy metabolism. In conclusion PA is associated with a previously unknown MetS-like phenotype presenting with abdominal adiposity and ectopic lipid depositions. Causes remain unclear, however disease specific increased accumulation of oxidative stress and reduced energy demand and expenditure could be causative. Our results emphasize the relevance of detecting alterations in energy metabolism for long-term management of OAs. Early screening for cardiometabolic risk factors could be beneficial for the long-term outcome in patients with PA.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	13.06.2023
Dateien geändert am:	13.06.2023
Promotionsantrag am:	16.09.2022
Datum der Promotion:	30.05.2023