Dokument: Einfluss des Anästhesieverfahrens auf die pharmakologische Präkonditionierung mit Levosimendan
| Titel: | Einfluss des Anästhesieverfahrens auf die pharmakologische Präkonditionierung mit Levosimendan | |||||||
| Weiterer Titel: | Influence of different Anesthetics on Pharmacological Preconditioning with Levosimendan | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=62837 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20230629-142715-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Falk, Maximilian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Huhn-Wientgen, Ragnar [Gutachter] Dr. Heinen, André [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Angesichts der hohen Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen innerhalb und außerhalb der Klinik stellt die Kardioprotektion ein hochrelevantes Forschungsfeld dar. Auch im Rahmen größerer Operationen oder in der Intensivmedizin ist der Schutz des Myokards vor akuten Ischämie-Schäden - besonders bei kardial vorbelasteten Patientinnen und Patienten - eine wesentliche Aufgabe des medizinischen Personals und wird deshalb intensiv erforscht. Das Medikament Levosimendan (Lev) wird bereits klinisch zur Herzinsuffizienztherapie eingesetzt und zeigt in verschiedenen grundlagenwissenschaftlichen Studien kardioprotektive Eigenschaften. So wurde bereits im Tiermodell gezeigt, dass eine Applikation von Levosimendan unmittelbar vor einer myokardialen Ischämie den Schaden deutlich reduzieren kann und infarktgrößenreduzierend wirkt. Dieses Prinzip wird als pharmakologische Präkonditionierung bezeichnet. Angesichts der bislang erfolglosen Translation von diversen vielversprechenden infarktgrößenreduzierenden Präkonditionierungsstrategien in die klinische Praxis werden vermehrt mögliche Störfaktoren untersucht. Neben Komorbiditäten gibt es auch Hinweise darauf, dass eine Komedikation Einfluss auf Präkonditionierungeffekte nehmen kann. Im Verdacht steht hierbei unter Anderem das Anästhetikum Propofol (Pro), für das eine Aufhebung von verschiedenen kardioprotektiven Strategien im Tiermodell bereits beschrieben wurde.
Die vorliegende Arbeit untersucht, ob die Anästhetika Propofol, Sevofluran (Sev) und Dexmedetomidin (Dex) den bereits gezeigten präkonditionierenden Effekt von Levosimendan auf einen myokardialen Ischämie-Reperfusionsschaden im Tiermodell beeinflussen. Es wurden Herzen von männlichen Wistar-Ratten in acht Gruppen (7-8 Herzen/Gruppe) randomisiert und ex vivo im Langendorff-Modell untersucht. Bei einer retrograden Perfusion mit Krebs-Henseleit-Puffer (KHP) über die Aorta bei einem Druck von 80 mmHg wurde folgendes Versuchsprotokoll durchgeführt: Auf eine 15-minütige Stabilisierungsphase und eine 15-minütige Substanzgabe (Präkonditionierung sowie Anästhetikum) folgte eine 33minütige Ischämie und zuletzt eine 60-minütige Reperfusionsphase. Für die Präkonditionierung wurde entweder 0,3 µM Levosimendan oder eine Kontrolllösung (KHP) vor der Ischämiezeit für zehn Minuten appliziert. Als Anästhetikum wurde 11 µM Propofol, 1,5 nM Dexmedetomidin, 2,5 Vol-% Sevofluran bzw. eine Kontrolllösung (KHP) für 15 Minuten vor der Ischämiezeit und während der gesamten Reperfusionszeit gegeben. Die Applikation aller Substanzen (bis auf Sevofluran) erfolgte dabei mit 1 % des Koronarflusses. Im Anschluss wurden die Infarktgrößen am Myokard mittels einer TriphenylTetrazoliumchlorid-Färbung bestimmt. Die statistische Auswertung der Infarktgrößen erfolgte mittels einer einfaktoriellen Varianzanalyse, gefolgt von einem Tukey post-hoc Test. Die Infarktgröße der Kontrollgruppe ohne Levosimendan und ohne ein Anästhetikum (KHPKon) betrug 53±9 % und konnte durch die Präkonditionierung mit Levosimendan (KHP-Lev) signifikant auf 34±4 % (p<0,05 vs. KHP-Kon) reduziert werden. Eine Infarktgrößenreduktion nach vorheriger Levosimendangabe konnte unter dem Einfluss von Propofol nicht beobachtet werden (Pro-Lev: 52%±8 %, ns vs. KHP-Kon). Unter dem Einfluss von Dexmedetomidin sowie Sevofluran blieb der infarktgrößenreduzierende Effekt von Levosimendan hingegen erhalten (Dex-Lev: 36±6 %, Sev-Lev: 33±7 %; p<0,05 vs. KHPKon). Propofol, Dexmedetomidin und Sevofluran alleine beeinflussten die Infarktgröße nicht (Pro-Kon: 56±9 %, Dex-Kon: 53±9 %, Sev-Kon: 56±8 %, ns vs. KHP-Kon). Die Ergebnisse zeigten, dass Propofol - im Gegensatz zu Sevofluran und Dexmedetomidineinen inhibierenden Effekt auf den kardioprotektiven Effekt von Levosimendan hatte. Wie die Inhibition durch Propofol induziert wird und ob diese Effekte auch auf eine in vivo Situation übertragbar sind, muss in weiteren Studien untersucht werden.Cardiovascular diseases are the most common cause of death worldwide. Thus, the field of cardioprotection is a relevant area of research. Intensive care medicine and surgery – especially on patients with cardiovascular risk factors – are examples of specialties where cardioprotection is crucial due to the high prevalence and complications of cardiovascular diseases. Levosimendan, a drug being used in the context of heart failure, has shown cardioprotective properties in preclinical studies. For instance, in animal studies levosimendan lead to a reduction of infarction size if administered before myocardial ischemia. This principle is called pharmacological preconditioning. However, the transition of pharmacological preconditioning strategies from bench to bedside failed until now. It remains to be shown which interfering mechanisms are responsible. Data suggests that comedication such as the hypnotic propofol can have a negative influence on preconditioning strategies. The present study is investigating whether propofol (Pro), sevoflurane (Sev) and dexmedetomidine (Dex) are influencing the preconditioning effect of levosimendan in an ischemia/reperfusion model in rats. Hearts from male Wistar rats were divided into eight groups (7-8 hearts per group) and were examined in an ex vivo Langendorff model. Krebs-Henseleit buffer (KHP) was used for retrograde perfusion of the hearts through the aorta (pressure: 80 mmHg). After a 15-minute baseline and a 15-minute drug-administration phase the hearts underwent a 33-minute ischemia and a 60-minute reperfusion phase. For preconditioning, 0.3 µM levosimendan or a control substance (KHP) were given for a period of 10 minutes before the ischemic-period. As anesthetics either 11 µM propofol, 1.5 nM dexmedetomidine, 2.5 Vol-% sevoflurane or a control substance (KHP) were administered for 15 minutes before ischemia as well as for the whole reperfusion-period. All substances (except sevoflurane) were administered with 1 % of the coronary flow. After the experiments, infarct sizes were measured with triphenyltetrazoliumchloride staining.The statistical analysis of the infarct size was executed by a one-way ANOVA, followed by a Tukey post-hoc test. The infarct size of the control group (KHP-Con) was 53±9 %. Levosimendan (KHP-Lev) reduced the infarct size significantly to 34±4 % (p<0,05 vs. KHP-Kon). When levosimendan was given together with propofol (Pro-Lev), it didn’t show any reduction in infarct size (52%±8 %, ns). On the other hand, levosimendan reduced the infarct size when combined with dexmedetomidine (Dex-Lev) (36±6 %; p<0.05 vs. KHP-Con) and sevoflurane (SevLev) (33±7 %; p<0,05 vs. KHP-Con). When administered without levosimendan, propofol (56±9 %), dexmedetomidine (53±9 %) and sevoflurane (56±8 %) did not affect the infarct size compared with the control group. Taken together, the results showed an inhibiting effect of propofol on the cardioprotective properties of levosimendan whereas sevoflurane and dexmedetomidine didn’t affect the infarct size reduction by levosimendan. The mechanisms of the effect of propofol on levosimendan-preconditioning remain unclear as well as the implication on in vivo scenarios. These aspects have to be addressed in future studies. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.06.2023 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.06.2023 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 05.01.2023 | |||||||
| Datum der Promotion: | 01.06.2023 |
