Dokument: Adult neurogenesis and cognitive training as impact factors on the receptor architecture of the mouse olfactory system

Titel:	Adult neurogenesis and cognitive training as impact factors on the receptor architecture of the mouse olfactory system
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=62770
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230615-113549-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Lothmann, Kimberley [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 13,62 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.05.2023 / geändert 26.05.2023
Beitragende:	Prof. Dr. med. Amunts, Katrin [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Stichwörter:	olfactory system, olfaction, mouse brain, receptor autoradiography, adult neurogenesis, cognitive training
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Olfactory perception is essential for a variety of brain functions, such as odor identification, categorization, and discrimination, food selection, and reproduction. Odorants bind on olfactory receptors of the nose, inducing a signaling cascade to olfactory system in the brain. This system processes the stimuli via functionally distinct regions, whose cytoarchitecture has been largely studied in the rodent brain. The functional differences of the regions are based on distinct receptor architectures, that have hardly been analyzed. To ensure the functionality, plasticity, and cell renewal of the olfactory system in the adult brain, the process of adult neurogenesis generates new neurons in the subventricular zone that migrate directly to the olfactory bulb via the rostral migratory stream. Studies showed that cognitive training has an enhancing effect on the proliferation rate in this process. Whether adult neurogenesis and cognitive training affect the receptor architecture of the olfactory regions, remains unclear. To address this question, the present work examined receptor profiles of all olfactory relevant regions from adult male C57BL/6 mice. Therefore, densities of glutamatergic (AMPA, kainate, mGlu2/3, and NMDA), GABAergic (GABAA, GABAA(BZ), and GABAB), noradrenergic (α1 and α2), and dopaminergic (D1/5) neurotransmitter receptors were analyzed by quantitative in vitro receptor autoradiography in combination with the analysis of the cyto- and myelo-architecture. Temozolomide was applied to suppress adult neurogenesis, which was quantitatively and qualitatively verified post-mortem by BrdU immunohistochemical staining. Upon suppression of adult neurogenesis, decreasing receptor densities were generally expected, especially in the olfactory bulb, since newly generated neurons specifically arrive here. During cognitive training, a shift to a more inhibitory receptor profile was suspected due to the additional increase in motor activity. For trained animals with suppressed neurogenesis, an approximation to the levels of control animals was assumed. Significant changes were expected especially in the regions that are also associated with the hippocampus (e.g., the taenia tecta and the entorhinal cortex). The experiments revealed a heterogeneous receptor density distribution in the distinct olfactory regions. In general, high receptor densities of mGlu2/3, GABAA(BZ), and GABAB were revealed. Noradrenergic receptors showed a very heterogeneous distribution, whereas the dopaminergic receptor D1/5 showed low concentrations, except in the olfactory tubercle and endopiriform nucleus. Significant changes in receptor profiles were observed by cognitive training, in which general increases of GABAA (+135% in the accessory olfactory bulb) and mGlu2/3 receptors (168% in the endopiriform nucleus) were observed with a simultaneous decrease in NMDA receptor densities. Suppression of adult neurogenesis in the untrained animal significantly altered the olfactory receptor architecture partially, while trained animals showed only minor alterations upon suppression. This excluded an increase in noradrenergic α-receptors in trained animals (α1: +30%; α2: +40%), which increased significantly in untrained animals after suppression of adult neurogenesis. mGlu2/3-receptors showed no increase here, although increased densities were observed by cognitive training and suppression of adult neurogenesis. The multimodal receptor architectonic analyses of the present work provide new insights into the neurochemical organization of the mouse olfactory system. Based on the multireceptor profiles, regions could be classified into clusters indicating functional similarities. This may provide a basis for future functional studies of the less studied olfactory regions. Since diverse neurological diseases are associated with alterations in receptor densities (e.g., Parkinson's disease), these results may provide approaches in various psychiatric (e.g., depression, anxiety disorders) and cognitive (e.g., Alzheimer's disease) disorders where an impaired adult neurogenesis might be considered. Furthermore, the results provide a basis for future comparative studies in experimental animal models of specific conditions. Additional studies of the receptors' mRNA and their splice variants could yield to new approaches for pharmacological studies. Die olfaktorische Wahrnehmung ist für eine Vielzahl von Funktionen von großer Bedeutung, beispielsweise für die Identifizierung, Kategorisierung und Diskriminierung von Gerüchen, die Nahrungsselektion oder Fortpflanzung. Zur Aufnahme der Geruchsmoleküle dienen Geruchsrezeptoren der Nase, deren Aktivierung eine Signalkaskade zum zentralnervösen olfaktorischen System auslöst. Das System verarbeitet die Reize über funktional unterschiedliche Regionen, deren Zytoarchitektur im Nagergehirn aktuell größtenteils bekannt ist. Die funktionalen Unterschiede der Regionen hängen jedoch darüber hinaus mit den unterschiedlichen Rezeptorarchitekturen zusammen, die bisher kaum untersucht wurden. Um die Funktionalität, Plastizität und Zellerneuerung des olfaktorischen Systems im adulten Gehirn zu gewährleisten, werden im Prozess der adulten Neurogenese in der subventrikulären Zone neue Neuronen generiert, die über den rostralen migratorischen Strom direkt zum Riechkolben migrieren. Studien zeigten, dass sich die Proliferationsrate durch kognitives Training erhöhte. Inwiefern sich die adulte Neurogenese und kognitives Training jedoch auf die Rezeptorarchitektur der olfaktorischen Regionen auswirken, ist bislang nicht bekannt. Um diese Frage zu beantworten, wurden in der vorliegenden Arbeit Rezeptorprofile aller olfaktorisch relevanter Regionen von adulten männlichen C57BL/6-Mäusen untersucht. Dazu wurden die Dichten glutamaterger (AMPA, Kainate, mGlu2/3 und NMDA), GABAerger (GABAA, GABAA(BZ) und GABAB), noradrenerger (α1 und α2) und dopaminerger (D1/5) Neurotransmitterrezeptoren mittels quantitativer in-vitro-Rezeptor-Autoradiographie in Kombination mit der Zyto- und Myelo-Architektur analysiert. Temozolomid wurde zur Supprimierung der adulten Neurogenese verabreicht, die post-mortem quantitativ und qualitativ mittels immunhistochemischer BrdU-Färbung überprüft wurde. Besonders im olfaktorischen Bulbus wurden nach Unterdrückung der adulten Neurogenese abnehmende Rezeptordichten erwartet, da Neuroblasten der subventrikulären Zone hierhin migrieren. Beim kognitiven Training wurde aufgrund der zusätzlich gesteigerten Motorik eine Verschiebung zu einem inhibitorischeren Rezeptorprofil vermutet. Für trainierte Tiere mit unterdrückter Neurogenese wurde von einer Annäherung an die Werte der Kontrolltiere ausgegangen. Besonders in Hippocampus-assoziierten Regionen (z.B. die taenia tecta und der entorhinale Kortex) wurde mit signifikanten Veränderungen gerechnet. Die Experimente ergaben eine heterogene Rezeptordichtverteilung in den untersuchten olfaktorischen Regionen. Generell wurden hohe Rezeptordichten von mGlu2/3, GABAA(BZ) und GABAB festgestellt. Noradrenerge Rezeptoren zeigten eine sehr heterogene Verteilung, während der dopaminerge Rezeptor D1/5 niedrige Konzentrationen aufwies, mit Ausnahme des Tuberculum olfactorium und Nucleus endopiriformis. Signifikante Veränderungen der Rezeptorprofile wurden durch kognitives Training beobachtet, bei denen Zunahmen von GABAA- (+135 % im akzessorischen Bulbus) und mGlu2/3-Rezeptoren (168 % im Nucleus endopiriformis) bei simultaner Abnahme der NMDA-Rezeptordichten verzeichnet wurden. Die Supprimierung der adulten Neurogenese im untrainierten Tier veränderte die olfaktorische Rezeptorarchitektur teilweise signifikant, während sie im trainierten Tier nur geringe Veränderungen bewirkte. Ausgenommen davon war ein Anstieg noradrenerger α-Rezeptoren in trainierten Tieren (α1: +30%; α2: +40%), die in untrainierten Tieren nach Supprimierung der adulten Neurogenese signifikant anstiegen. mGlu2/3-Rezeptoren zeigten keine Zunahme in trainierten Tieren mit supprimierter adulter Neurogenese, obwohl erhöhte Rezeptordichten durch kognitives Training und die Suppression der adulten Neurogenese beobachtet wurden. Die multimodalen rezeptor-architektonischen Analysen der vorliegenden Arbeit bietet neue Einblicke in die neurochemische Organisation des olfaktorischen Systems der Maus. Anhand der Multirezeptorprofile konnten die Regionen in Cluster eingeteilt werden, die auf funktionale Gemeinsamkeiten hinweisen. Dies kann als Basis für zukünftige funktionale Untersuchungen der weniger bekannten olfaktorischen Regionen dienen. Da diverse neurologische Erkrankungen mit einer Veränderung von Rezeptordichten einhergehen (z. B. Parkinson-Krankheit), könnten diese Ergebnisse Ansätze bei verschiedenen psychiatrischen (z. B. Depression, Angststörungen) und kognitiven (z. B. Alzheimer-Krankheit) Erkrankungen bieten, bei denen eine gestörte adulte Neurogenese beobachtet werden kann. Außerdem bieten die Ergebnisse eine Basis für zukünftige Vergleichsstudien in Tiermodellen spezifischer Erkrankungen. Zusätzliche Untersuchungen der mRNA der Rezeptoren und deren Splice-Varianten könnten für pharmakologische Analysen neue Ansätze bieten.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	15.06.2023
Dateien geändert am:	15.06.2023
Promotionsantrag am:	05.10.2022
Datum der Promotion:	28.02.2023